支气管肺发育不良的诊治(完整版)

支气管肺发育不良的诊治（完整版）随着围产医学和新生儿医学的快速发展，新技术、新方法不断应用于临床，极低出生体重儿(very low birth weight, VLBW )和超低出生体重儿(extremely low birth weight, ELBW )存活率明显增加，BPD发病率也有上升的趋势。

胎龄愈小、出生体重愈低,发病率愈高。

超低出生体重儿(出生体重<1 000g)与极早早产儿(胎龄<28孕周)BPD发生率可高达50％。

我国不同研究者流行病学调查的结果差异较大，出生体重<1 000g与胎龄<28孕周BPD发生率19.3%-85%。

重度BPD是VLBW和ELBW死亡的主要原因，存活者者常出现反复下呼吸道感染、生长发育迟缓等问题，生后一年内病死率高。

且有较高的神经发育障碍率。

目前对BPD尚无有效的防治措施。

1、BPD的定义1967年No rthway等首次提出BPD这一概念并作为一种病理学诊断。

主要临床特征为：需要吸入高体积分数氧和机械通气较高气道压力呼吸支持的严重呼吸窘迫综合症的早产儿，出生后28天仍需要用氧，此称为“经典或旧BPD”。

认为BPD的发生与氧中毒和机械通气气压伤有关。

以后临床研究发现，发生BPD的新生儿并非都是RDS患儿，并提出RDS 不能作为诊断BPD的必要条件。

1979年Bancalari等将BPD定义修改为：(I)患呼吸衰竭的新生儿；(2)需要机械通气至少3天并且持续给氧超过28天；(3)有呼吸困难的体征和肺部的放射影像学表现。

Jobe 为首的研究者们发现：BPD多发生于体重≤l kg的早产儿，且多发生在出生后仅有轻度或无肺部疾病，需低浓度氧或不需要氧疗及机械通气的低出生体重儿，患儿在住院期间逐渐出现氧依赖，并且持续时间超过纠正胎龄36周。

同时在影像学方面，No rthway阐述的4阶段典型X线表现已不多见，此称为“新型BPD”。

2000 年6月由美国国家儿童保健和人类发育研究所(NationalInstitute of ChildHealtha n d Human Development，NICHD)、国家心脏、肺和血液研究院及少见疾病委员会共同举办的研讨会上，制定了BPD新定义,根据末次月经后孕龄(PMA)并基于临床病情的严重程度进行分度。

根据该定义的界定，BPD是指任何氧依赖(FiO２> 21% )超过28天的新生儿。

二十世纪90 年代以来，随着产前糖皮质激素和出生后外源性肺表面活性物质的广泛应用,以及保护性通气策略实施，“经典型BPD”已很少见，临床上常见的是“新型BPD”。

2、病因及发病机制BPD的本质是在遗传易感性基础上，各种不利因素（如炎症、氧中毒及气压伤等）对发育不成熟肺导致的损伤，以及损伤后肺组织异常修复。

1）遗传易感性：近年来遗传易感性在BPD 发病中的作用和机制备受关注。

通过对BPD的家族聚集性及双胎分析、候选基因、全基因组关联研究、全外显子测序分析及表观遗传学等研究发现，基因遗传变异在BPD 的发生中起重要作用。

对于双胎的研究发现，同卵双胞胎中BPD的发生率明显高于异卵双胞胎，遗传对BPD的影响更是达到53%-79%。

关于候选易感基因与BPD关联性，众多研究试图建立已知分子或者通路（如炎症因子、SP蛋白、VEGF等)与BPD的关系，但对候选基因在BPD发生中的作用，不同研究者所得结果不尽相同。

由于存在遗传异质性等多种原因，目前仍没有找到一个明确的BPD致病基因。

由于对BPD候选基因的研究揭示了其发生在遗传上的复杂性和异质性，人们试图应用适合研究复杂性状的遗传的全基因组关联分析（Genome-wide association study，GWAS）来揭示BPD的遗传易感性，但多项研究结果并不一致，认为其遗传可能与稀有变异的关系更强。

虽然BPD的全外显子测序分析发现众多与肺的形态发生和肺泡化相关的基因发生了罕见的突变，但尚无成熟数据深入挖掘研究。

近年来对BPD的表观遗传学研究发现，表观遗传因素也可能参与了BPD的发生，但尚缺乏深入研究。

BPD是一种遗传与环境因素相互作用所致的多病因疾病，遗传因素在BPD的发生中可能起着举足轻重的作用，虽然目前遗传学研究尚未发现明确的BPD关联基因，但对于BPD的遗传易感性的进一步深入研究仍是揭示其可能发病机制不可忽视的环节。

2）肺发育不成熟：肺发育分为五期：胚胎期（胚胎第3—6周)，该期的主要特征是肺芽、气管、初级支气管和主气道的形成。

假腺期（第7—16周)，主要是传导性气道从支气管树到终末支气管的形成时期。

其特点是形成胎肺，再分支形成未来的肺泡管。

小管期(第17—27周)，主要是气道上皮的生长、肺腺泡发育和血管形成（肺毛细血管床的大量增加）。

标志性的特征是I型和Ⅱ型上皮细胞分化和肺泡毛细血管屏障的形成。

由于在此期气体交换的可能平台已经建立，随着围产技术的发展胎儿早产出生已能够存活，因此，小管期是人类肺生长与发育的重要里程碑。

④终末囊泡期（第28-36周)，其特点是继发性嵴引起的囊管再分化。

在此期气道分支已完成，肺的进一步生长和发育主要是随着腺泡管膨胀的外周气道扩张和气道壁的变薄，肺的潜在气体容量和表面积不断增加为气体交换提供了解剖上的潜能。

⑤肺泡期(第37周到出生后2岁)，是肺泡化和微血管成熟时期。

在肺发育的各个时期均涉及多种细胞系精确的时空协调，该过程特别容易被细胞应激、宫内感染、甚至营养受限等因素的影响而中断。

而胎龄越小肺发育的成熟度越低，且暴露于高浓度氧、机械通气、感染等不利环境的风险更高，更易发生BPD。

因此，早产儿肺发育不成熟是BPD 发生的重要基础。

3）氧中毒：未成熟肺暴露于高氧环境中极易导致肺损伤，其机理十分复杂。

高氧既可引起肺水肿，炎症、纤维蛋白沉积等改变，同时暴露于高氧环境下机体产生大量自由基，而早产儿细胞内抗氧化水平较低，不能及时清除体内产生的氧自由基，从而导致氧自由基介导的肺损伤发生。

4）机械通气性肺损伤：机械通气产生的高气道压力或高潮气量可引起肺泡过度扩张，毛细血管内皮和肺泡上皮细胞损伤及基底膜破裂等机械性损伤，导致毛细血管通透性增高，小分子蛋白及液体渗出，并可触发炎症反应，从而导致肺泡结构的破坏。

5）感染和炎性反应：研究已证实，绒毛膜羊膜炎和宫内感染可导致胎肺发育的异常。

胎儿暴露于宫内的炎性环境中，释放大量炎症因子，引起肺发育停滞及肺损伤。

而临床上许多早产孕妇存在无症状（silent)绒毛膜羊膜炎应予以重视。

在引起宫内感染的病原体研究中，近期解脲脲原体引起关注。

6）肺微血管发育的异常：既往研究主要关注于肺泡化损伤，近年来，肺微血管发育在BPD 中的作用日益受到重视，有专家提出了BPD 发病的“血管假说”。

肺泡化和肺血管化之间存在微妙的平衡，肺微血管发育可以促进肺泡化的进程，而肺微血管受损则可导致肺泡化受损。

围产期各种不利因素可导致肺微血管受损，进而影响肺泡化的进程。

3、病理学特征：“经典型BPD”病理特征为肺实质的慢性炎症和肺间质纤维化，表现为严重的气道损伤、肺泡间隔破坏、肺泡数目减少及最终的纤维化。

以限制性通气障碍及肺纤维化为最终临床结局。

“新型BPD”的病理表现主要以肺泡及肺微血管发育不良为主要特征，表现为肺泡数目少，体积大，肺泡结构简单化，而肺泡、气道损伤及肺间质纤维化较轻。

以阻塞性通气障碍及肺气肿为最终临床结局。

4、影像学表现：“经典型BPD”胸部X线表现为早期双肺磨玻璃影，以后发展成双肺广泛纤维化伴肺气肿。

No rthway胸部X线表现分为4期：Ⅰ期胸片示两肺广泛颗粒影，肺野密度增加，支气管充气影明显；Ⅱ期胸片示两肺野密度普遍增加，心缘模糊；Ⅲ期胸片示肺野有小圆形蜂窝透明区，肺野密度不规则，似梅花样；Ⅳ期胸片示整个肺野有大小不一的圆形透明区，两肺过度扩张伴索条状肺不张。

“新型BPD”胸片X线特征与经典BPD差异很大，表现不典型，特征性不强。

轻型病例X线表现可无改变或仅为肺纹理增多、模糊或仅见磨玻璃状改变。

尽管其胸部X 线表现没有特征性，不再作为疾病严重程度的评估依据，但依然是BPD 诊断、评价急性期的病理演变及随访观察最基本的方法。

肺CT比与X线易发现肺异常，尤其是高分辨CT提高了BPD的早期诊断能力。

主要表现为两肺野呈毛玻璃样改变，过度充气，囊状透亮影、条索状影、致密影和胸膜增厚影。

常发生于双下肺，呈对称性。

临床上值得注意的是，BPD早期影像学表现难以与RDS相区别。

5、诊断与分度：目前多采用2000年美国国家儿童保健及人类发展研究院（NICHD)及人类发展研究院,心脏、肺及血液研究院（NHLBI)研讨会上制定的诊断标准与分度（表1）。

此标准根据末次月经后孕龄（PMA）并基于临床病情的严重程度定义了BPD的诊断标准及分度。

氧依赖(FiO ２> 21% )超过28天的新生儿即可诊断为BPD，病情严重程度评估时间：胎龄<32周者，于出院时或矫正胎龄36周评估；胎龄≥32周者，于出院时或出生后56d评估。

表1 支气管肺发育不良的诊断与分度6、防治：对于BPD目前尚无特殊、有效的治疗方法，临床上更侧重于强调早期预防。

1）呼吸支持管理（1）无创呼吸支持：机械通气导致的肺损伤是BPD发病机制之一，因此，采用鼻塞持续气流正压通气(nCPAP)、鼻塞间歇指令通气(nIPPV)、鼻塞高频通气(nHFV)及高流量鼻导管湿化氧疗（HHFC)等无创呼吸支持方式是减少BPD的重要措施。

无创呼吸支持是解决早产儿呼吸问题的最优方法，2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐，所有存在RDS风险的早产儿出生后应立即应用CPAP治疗，例如胎龄小于30周出生后不需要插管复苏的早产儿。

我国最新制定的早产儿呼吸窘迫综合征早期防治专家共识建议，胎龄≤30周，有较强自主呼吸者应生后即刻给予nCPAP治疗。

（2）肺保护性通气策略：机械通气相关性肺损伤是BPD的重要风险因素之一，因此，在早产儿呼吸机应用过程中应注意对肺的保护，尽可能缩短机械通气时间并采用低压力、小潮气量、短吸气时间及允许性高碳酸血症是早产儿机械通气常用且有效的肺保护性通气策略。

2016欧洲呼吸窘迫综合征管理指南推荐，使用目标潮气量通气有助于缩短机械通气时间，降低BPD和脑室内出血的发生，并推荐撤机时早产儿可耐受pH值在7.22以上的允许性高碳酸血症。

但对于早产儿允许性高碳酸血症是否有助于降低BPD的发生率仍有争议，且过高的二氧化碳分压可能增加颅内出血的风险。

目前早产儿允许性高碳酸血症的有效性和安全性指标尚未达成共识，最近meta 分析显示，控制PC02<65 mmHg且pH≥7．2，不会增加IVH、PVL、PDA、NEC以及神经发育损伤的风险。

（3）维持适宜的血氧饱和度：早产儿给氧需达到一个微妙的平衡，氧毒性作用与早产儿视网膜病（ROP）的发病相关，但较低的血氧饱和度则会增加新生儿的死亡率等潜在风险。