CNS损伤康复进展

1. 神经营养因子对CNS修复再生的作用
缺点

NTs属于大分子物质, 难以透过血脑屏障, 限制了其 临床应用
可能的解决途径

转基因技术──基因治疗 离体靶细胞基因治疗：向脊髓内植入可分泌神经 营养因子的基因修饰细胞 在体靶细胞基因治疗：直接以神经营养因子基因 转染（通常通过病毒载体）宿主原位组织细胞 效果有待观察

（四）脑的可塑性和功能重组

fMRI是一项方便、无创和动态的检查手段 ，是目前使用最为广泛的脑功能成像技术，
可提供观察全脑范围内的病理生理状况的实
时窗口
（四）脑的可塑性和功能重组

神经可塑性已通过不同的fMRI显示的功能活动来
证实，包括运动、感觉、语言和认知

虽然尚没有完全明了它们的共性和差异性，这些


缺点
定义模糊 范围过广，较不易确认患者动作控制问 题所在。

（四）脑的可塑性和功能重组

一直以来对大脑功能形态学的研究由于缺乏 必要的手段而无法深入的进行。 直到脑神经功能成像（PET、fMRI、MEG 等）的出现, 人类才真正可以从功能影像学 的水平直接观察到人脑在生理和病理状态下 的活动。脑的可塑性和功能重组终于得到了 客观和科学的证据
（疾病/异常）
身体结构和功能

活动
参与
（残损）
（残疾）
（残障）
环境因素
个人因素
概述

宿命论观点：CNS损伤后“不可恢复”

脑具有“可塑性” 脑功能重组
康复策略：神经修复再生 + 功能代偿
概述

近十年来，基于越来越多的临床和基础科学研究 的证据已充分显示了CNS损伤后康复的重要价值
我们当前的需要就是要采取一个更加积极有效的 途径来进行康复，以达到促进CNS损伤患者能力 的恢复、改善其临床预后和生活质量的目的
（五）CNS损伤后修复的分子机制
神经修复再生的条件：

必须有一定数量的神经元成活 再生的轴突必须生长足够的距离, 穿过受损的部位
再生的轴突必须定位于合适的靶细胞, 形成功能性连接。
基于以上因素, 目前促进神经再生与修复的策略也主要是 通过促进内在的再生能力和消除外在的抑制因素两大途径
1. 神经营养因子对CNS修复再生的作用
WHO残疾分类：ICIDH 1980
疾病/ 异常
心理、身体的或解剖结构或功能异常或 缺乏，是生物器官水平的残疾
残损 残疾
残障
由残损或残疾引起，阻碍个人参与社会并发挥 作用的能力，是社会水平的残疾
由于残损，使能力受限，不能以正常的方式或在一 定范围内进行正常活动，为个体水平的残疾
ICIDH
ICF
健康状况
区参与脑功能重组是脑损伤后运动功能恢复的重
要机制之一。而慢性期主要是病灶侧SM1区的激 活
（四）脑的可塑性和功能重组
脑卒中患者功能神经成像的有关假说：

脑的可塑性发生于脑功能系统水平 卒中后不同时期的修复机制反映不同的病理生理阶段

功能神经成像能提高我们预测患者恢复情况和选择合适的 个体进行康复的能力
（三）系统控制理论
1932 年由 Nicoli Bernstein 提出，动作控制是 由生物内外不同系统，根据动作目标所达成的。 即除神经系统外，身体的其他系统以及体外之环 境都对动作控制有影响
特点

动作控制是以动作功能为目标的
强调身体其他系统的功能对动作控制的影响 强调动作控制需考虑外在环境因素的影响 强调肢体动作本身也是遵循力学定律，故会相互 影响
5. 抑制邻近患肢的身体部分 的传入感觉信息
From: Carey LM, Seitz RJ. International Journal of Stroke, 2007, 245-264
（四）脑的可塑性和功能重组

卒中后亚急性期运动功能的恢复主要是病灶对侧
初级感觉运动区（SM1）的激活，病灶对侧SM1
（二）阶梯控制理论
高级指挥中心设计动作程序并指使下级控 制中心来执行。亦即由上而下的组织控制，一 层一层的管理。
传统的物理治疗技术源于此理论
阶梯控制理论的发展


1940 Rudolf 脑损伤： 损害皮层控制 出现不正常反射 造成不正常反射或动作困难 1940 Arold 指出： 正常运动的发展是源于中枢神经系统的逐 渐皮层化，并使高级控制中枢具有控制下 级反射的能力 动作发展的神经成熟理论
2. 髓鞘蛋白对神经修复再生的作用

髓鞘是抑制神经再生的一个主要障碍，有关神经生 长抑制因子(GIF) 在神经可塑性调节方面的作用越来 越受到广泛重视

组成CNS和PNS的胶质细胞的不同可能决定了两者 存活和再生能力的差异，PNS的髓鞘是雪旺氏细胞
，产生更多的神经营养因子, 可促进轴突生长；而
CNS的髓鞘是少突胶质细胞，产生更多的神经生长 抑制因子，不利于轴突的再生。
2. 髓鞘蛋白对神经修复再生的作用

2000年国外3个实验室的科学家同时成功地克隆了 抑制受损神经再生的基因──Nogo基因, 这一发现 被誉为“ 探索中枢神经损伤修复漫长道路中的一 个里程碑”（Nature, 2000, 403: 369）
2. 髓鞘蛋白对神经修复再生的作用

髓鞘相关蛋白特别是Nogo-A 是目前体内发现的最 强烈的GIF Nogo-A在生理状态下，对发育中的神经纤维沿正 常途径生长并与靶细胞联系有重要作用。 采用Nogo蛋白及其受体NgR抗体或拮抗剂能促进 中枢神经元轴索生长, 这在分子水平上揭示了中枢 神经系统髓鞘对轴突再生的抑制作用。为今后寻 找脑损伤后神经元和轴索保护方法、促进损伤后 神经元及其轴索再生修复提供了新途径
发现仍突出显示了人脑功能具有动态变化的潜能
（四）脑的可塑性和功能重组
与脑卒中患者运动康复有关的神经功能成像 研究显示：

卒中的脑激活聚集区与健康对照明显不同，随着时 间的推移，激活区亦有所改变； 脑激活的偏侧性改变，典型表现为从健侧到患侧的 转移； 脑激活区的聚集，特别是患侧的感觉运动皮质； 梗死灶周围的激活现象 激活区附近的皮层组织厚度增加
张力
•随意控制 皮 层
平衡
•保护和平衡反射
•兴奋和抑制的控制
皮 层 下
脑 干
•矫正反射
•张力性反射 脊 髓
•张力性颈反射
•牵张反射
•原始反射
临床应用一：抑制不正常的低级反射，使高级控制能重新
出现，控制动作。如抑制张力性颈反射使平衡反射出现， 促进平衡控制。
临床应用二：动作发展有固定的顺序，较低级动作会先发
展出来，而脑损伤后的恢复也会按照动作发展顺序。如卒 中患者，训练其动作控制，可依儿童动作发展顺序，自翻 身、坐、爬、跪、再到站、走路。
临床应用三：依此理论发展出的物理治疗方法：神经发育
技术（Neurolodevelopmental Technique, NDT）
相关临床应用技术

Brunnstrom疗法 Bobath疗法 本体感觉神经肌肉促进法（PNF） Rood疗法
CNS损伤后神经康复策略
（一）药物治疗

目前为止，还没有一种药物通过前瞻性随机双盲 临床对照研究证实具有确切的临床疗效
200多项药物治疗临床多中心随机双盲研究：谷氨 酸受体拮抗剂、激素、自由基清除剂、钙拮抗剂 、生长激素/胰岛素样生长因子、缓激肽拮抗剂等 。均被证实无效
(J neurotrauma, 2002, 19: 503)
中枢神经系统损伤与康复
南京市江宁医院康复医学科 张保国
概述


21世纪被意为“脑的世纪” 大脑一只被称为“黑匣子”，随着医学影像学的 发展（读脑仪），神经网络的认识，超级计算机 的出现 “灰匣子” 脑研究的三方面：认识脑、保护脑、创造脑， 2013年美国启动“脑计划”。
概述

中枢神经系统损伤


脑卒中
脑外伤
缺血缺氧性脑损伤：心跳骤停、窒息、麻醉和手术意外
其他：神经系统变性病、遗传代谢性疾病，等

全世界每年因中枢神经系统损伤导致数千万患者 死亡或残疾
概述

脑卒中具有高发病率、致死率、致残率、复发率 ， 我国卒中发病率世界首位， 现有800万，每年新发300万，死亡150万，每年以 8.7%的速率增加，12秒发作一例，21秒死亡一例 75%存活患者遗留不同程度残疾，70-80%患者因残 疾不能独立生活， 我国每年因脑卒中造成的经济负担200亿。

CNS损伤后康复机制研究
神经康复的理论基础
三个经典理论 反射控制理论 阶梯控制理论 系统控制理论
（一）反射控制理论

Charles Sherrington认为：“反射是一切运动的基 石” 神经系统通过整合一系列的反射来产生复杂协调 的动作


反射控制理论中主要的因素为：外周感觉刺激、 反射弧、 反馈控制

CNS内的微环境对受损神经的存活和再生至
关重要
（五）CNS损伤后修复的分子机制

中枢神经系统再生修复是一个涉及多环节、 多系统的反应过程 再生修复障碍的原因相当复杂


神经元本身再生能力有限 神经营养因子生成不足 细胞外基质不适宜 损伤产生了大量抑制神经元生长的因子 损伤局部胶质细胞形成坚硬的瘢痕妨碍轴突生 长穿过等


Nature. 2000, 403(6768): 383 Nogo各亚型的结构及其离体下的机能 活动：a. Nogo亚型（Nogo-A, B, C）的 结构示意图；b. 离体下的Nogo机能活 动分析：分离P8大鼠的小脑颗粒神经细 胞（CGCs）并进行细胞培养，分别加 入Fc蛋白（SIRP-Fc）（对照组，上 图），或抑制蛋白MAG-Fc（中图）， 或Nogo-Fc（下图）。培养48h后显微照 相显示MAG-Fc和Nogo-Fc 蛋白具有抑 制神经轴索生长的效应；c. Fc蛋白抑制 神经轴索长度的剂量反应曲线：结果代 表了两个独立实验中每个细胞的平均神 经轴索长度，超过300个细胞被检测。 纳米级浓度下的MAG-Fc和Nogo-Fc 均 可显著抑制神经轴索的外生长。
临床应用

除神经系统外，在评估时也需确认其他系统对动作可 能造成的问题。例如：中风病人肩膀抬不高，除因神 经问题外，疼痛及关节僵硬也可能是其原因。 在评估与治疗时，需考虑外力及肢体间相互作用力的 影响。例如：中风病人的垂足可能会使走路时过伸。 动作训练应以功能性动作为目的。如：在步行训练时 ，则应在分析步态后，依其问题逐一解决，而非自反 射或其他低级动作训练开始。


单侧皮质梗死后，神经中枢 活动的平衡被打破，为使患 肢运动功能达到最大程度的 恢复而重新调整这种平衡： 1. 激活患侧运动皮质残留的 皮质神经元； 2. 抑制健侧运动皮质已增强 了的皮质兴奋性； 3. 抑制梗死灶周围皮质已增 强了的兴奋性； 4. 抑制健手已增强了的运动 输出或感觉反馈；

（二）亚低温脑保护

亚低温临床疗效报道不一 多位国外学者对全世界已经报道的亚低温治疗重 型颅脑伤患者的疗效作Meta分析, 发现亚低温对重 型颅脑损伤患者仍具有良好的治疗效果 (Lancet, 2003, 362: 1950; JAMA, 2003, 289: 3007)
特殊康复手段和患者的训练相关性经验可调节脑的可塑性

（四）脑的可塑性和功能重组

有关训练相关性经验和康复对卒中恢复的影响的
证据正越来越多。甚至在疾病的慢性恢复期，都
会发现伴随有皮质重组的临床症状的改善
（五）CNS损伤后修复的分子机制
实验研究事实：
把外周神经节段移植进脊髓，观察到损伤的
脊髓神经纤维能够长距离地延伸
感觉刺激
反射弧
CNS（皮层、脑干）
运动控制，修正动作
躯体变化
感觉刺激
临床应用：利用感觉刺激来诱发“好”的反射， 并抑制“坏”的反射。如感觉刺激降低痉挛；利用触 摸或轻拍增强牵张反射以诱发动作。
缺陷：缺乏感觉刺激时仍可有动作发生；在动作 执行前，CNS即可修正将执行的动作，即前瞻性或预 期性的动作修正。

神经营养因子（NTs ）是由神经元及胶质细胞所
产生的一类多肽及蛋白质。它作用于神经元的特 定受体，具有维持和促进神经元正常生存、分化 、生长的功能。 NTs在CNS 生长、发育及再生过程中含量较高

1. 神经营养因子对CNS修复再生的作用
NTSC 对CNS 的修复有多方面的作用


神经再生作用： 直接作用于再生轴突, 引导和加快轴突生长； 调控雪旺细胞的增殖和分化； 促进再生神经的血管形成； 促进神经的芽生作用 强烈诱导神经纤维向NTs 浓度高的方向生长，此现象 对引导传入神经正确到达靶细胞具有重要意义 保护受损的神经元, 减少受损神经元的死亡和调控受 损神经元的基因表达