0期临床试验研究进展：零期临床试验与一期临床试验的区别

0期临床试验研究进展

1.零期临床试验概念的提出

创新药物是指具有自主知识产权专利的药物，从实验室发现新的分子或化合物开始，需经过动物实验了解其安全性以及毒性反应、在动物体内的代谢过程、作用部位和效果，再通过首次人体试验和各期临床试验，证实安全有效及质量可控制之后才可以获得药物监管机构的批准，通常经历10到15年的时间，耗资可达数十亿美元。近年来，为适应市场需要，国内外医药公司和科研工作者致力于开发以抗肿瘤药物、大分子药物为主导的创新药物，但据文献报道大约只有10％创新药物能最后进入市场，而在研究越早期阶段停止问题药物的研发，越能最大程度地降低损失。

如何早期从一组候选化合物中确定最有价值的先导化合物进行后续的研发？如何提高临床前试验结果的预测价值？这些在动物体内安全的药物在人体一定安全吗？它们在人体的组织分布特点如何，是否能在人体内有效地与靶点结合？按照传统模式，回答上述问题需要至少完成传统的Ⅰ 期所有试验，甚至需要Ⅰ 和Ⅰ 期的确认，不仅需要大量受试者暴露于试验药物之中，还需要花费大量时间和金钱，而临床试验过程中一旦药物出现安全性问题，后果更是不堪设想。

为了引导创新药物的快速开发、控制新药研发过程中的临床风险，美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）于２００６年颁布了“探索性新药研究”指导原则，提出在进行传统的Ⅰ 期临床试验之前，开展小规模人体“微剂量”研究的思路，即零期临床试验的概念。

2.零期临床试验的定义

零期临床试验是指活性化合物在完成临床前试验后未正式进入临床试验之前，研制者使用微剂量在少量健康志愿者或者病人（通常为6～15人）进行的药物试验，收集必要的有关药物安全及药代动力学的试验数据，以评估研发药物是否具有进一步开发为新药或生物制剂的可能性，是从临床前试验过渡到Ⅰ期临床试验的中间环节。

其特点在于“3 个有限”，即有限的受试人数、有限的剂量范围、有限的研究周期。

3.零期临床试验使用范围

不是所有类型的候选化合物都适合零期试验，eIND 研究多数集中在肿瘤、艾滋病、心血管疾病、神经系统疾病等个别研究领域。目前国际上零期试验主要用于恶性肿瘤新药的研发。通常，具有以下特点的化合物，尤其是毒性较大的抗肿瘤创新药物，可考虑进行此种探索性新药研究：

Ⅰ具有可信任的靶向（靶指标的变化可产生预期的效果）；

Ⅰ治疗窗较宽；

Ⅰ预期在低剂量、短暴露时间调整药效（用药时间≤7d）；

Ⅰ相对小样本的情况下（6~15个）可评价药效的靶向效果。

4.零期临床试验意义、优势与缺点

①零期临床试验意义

进行零期临床试验的作用在于通过对化合物或剂型进行研究，获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动学数据和包含与靶点的结合情况相关的药效动力学数据，以及采用各种影像学研究手段获得的人体组织分布情况，以便早期从一组候选化合物中确定最有研发价值的先导化合物进行Ⅰ 期临床试验及后续的研发。另外，尽早了解先导化合物在人体的代谢特征，对于非临床安全性研究的动物选择、提高动物试验结果的预测价值也非常有意义。

②优势与局限

0期临床试验是被用于改善药品开发,通过对研究物质更早进行人体药理学评价以缩短

首次人体试验的时间。因此在传统1期试验前,可以帮助选择出更有发展前途的"物质参与后续的研发。由于0期临床试验采用低剂量,人体毒性的风险被大幅度降低;同时考虑到药物较短的人体暴露持续时间,临床试验前安全数据包、动物试验情况、试验药品数量、开发时间、费用等都将会被减少。

尽管0期临床试验有改善新药开发效率的潜质,但是依旧不能替代传统1期试验的地位,并且未对临床有效性和安全性提供任何依据,关于0期临床试验的优势和局限性如表3中所示。

如果候选药物的微剂量和临床剂量的PK 呈非线性，则eIND 研究可能很难预测临床剂量，其产生的阴性结果可能导致候选化合物的探索失败，这种失败反而会延缓研发速度，推迟药物的上市时间，无形增加了研发负担。另一大限制与0期试验的无治疗意图。1期试验主要探索药物的耐受性,但是有一组研究显示有平均约5%的治疗响应率,但在0期试验没有预期治疗获益。这一问题导致伦理学问题的产生,并且可能会影响到受试者参与研究的动机。

此外，微剂量检测需要一定的技术条件配备，这些技术方法在应用时各有利弊。目前应用的主要分析方法包括定量分析方法:加速器质谱仪测定法(zcceleratormass spectrometry AMS)、高效液相色谱串联质谱仪测定法( liquid chromatography-mass spectrometry/massspectrometry，LC/MS/MS)和电感耦合等离子体光学发射光谱仪测定法(inductively coupled plasma-opticemission spectrometer，ICP-OES);半定量分析方法:正电子发射计算机断层显像仪(positron emission tomography，PET-CT)、免疫测定法(Immunoassays)和分子印迹(molecular imprinting polymer，IMP)。AMS 检测灵敏度最高，可以检测到fg/ml 水平的血药浓度，但需要标记同位素限制了其广泛开展。

5.零期临床试验研究方法

FDA指南中介绍了3种有代表性的案例,所有这些案例都可以直接应用到肿瘤药物的开发。

第1种微剂量（microdose studies）试验主要是用来分析药动学、代谢机制、特定靶点的影像特点,(目的是了解受试药品在人体药代动力学特点、评价其在人体的生物学分布及靶向效果、测定其的剂量范围和给药次数及顺序、明确两种以上药物衍生物状态下的药代和药效，同时对开发新型的显影探针或显影技术有很大帮助)，该方案设计目的并非诱导药理作用。微剂量试验作为指导中的专业术语,对其解释为:根据动物数据计算获得的受试物产生药理学作用剂量,微剂量低于该剂量的1/100,最大剂量<100 ug。对于造影剂,在适用前一标准的同时,对于蛋白制品的最大剂量<30 nmol .

第2种类型药理学相关剂量研究（pharmacologically relevant dose ）,在动物体内进行的