急性胰腺炎并发肺损伤的研究进展

急性胰腺炎并发肺损伤的研究进展
急性胰腺炎（Acute Pancreatitis，AP）已经成为临床常见病，病情凶险，死亡率高，常导致急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）而治疗困难。

本文主要介绍了急性胰腺炎相关性肺损伤（Acute Pancreatitis associated Lung Injury，APALI）的发病机制以及治疗进展，为APALI的治疗和研究提供一些参考。

标签：急性胰腺炎；肺损伤
目前认为，急性胰腺炎[1]（Acute pancreatitis，AP，下文以AP代替）为各种原因导致胰酶激活引起的全身炎症反应综合征，临床上以急性上腹痛、恶心、呕吐、发热和血胰酶增高等为特点。

研究证实，患者常伴有多个器官功能损伤甚至衰竭，尤以肺损伤最先出现并最为突出，约15%一60%的AP患者将并发急性肺损伤（ALI）或急性呼吸窘迫综合征（ARDS），而一周内死亡率为60%[2]。

本文主要就APALI的发生机制及治疗的研究进展综述如下。

1.APALI的发病机制
其发病机制尚未完全阐明，目前对其机制研究主要有以下几个学说：
1.1 胰酶消化学说
胰蛋白酶原在胰腺细胞内过早激活[3]，活化的胰蛋白酶可以激活其它蛋白酶，活化的磷脂酶A2（PLA2）可以将胆汁中的卵磷脂和脑磷脂转变为溶血卵磷脂和溶血脑磷脂，而后两者具有细胞毒性，可导致胰腺细胞膜的溶解和破坏，最终发生胰腺的自身消化[4]。

一般认为PLA2以无活性的酶原形式从胰腺分泌至胰管，然后经胰蛋白酶和胆盐激活而成为活化的PLA2。

PLA2一方面可以直接破坏肺血管、肺泡膜，或者介导肺泡巨噬细胞产生一氧化氮（NO）而致肺损伤；另一方面PLA2是花生四烯酸降解过程中的关键酶，能够促使血小板活化因子（Platelet-activating factor，PAF）、血栓素A2（thromboxane，TXA2）、白三烯（leukotriens）等炎癥介质大量释放，提高中性粒细胞表面PAF受体表达，使中性粒细胞活化、聚集而致肺血管内皮细胞损伤。

1.2自由基学说
氧自由基及其攻击细胞膜后形成的脂质过氧化物（LPO）[5]，可以破坏重要的生物分子；可以引起微血管痉挛，损伤微血管内皮细胞，使毛细血管通透性增加；另外还可以促使白细胞的粘附，引起胰腺的微循环紊乱。

在APALI期间氧自由基及其产物对于胰腺损伤有着极其重要的作用。

在APALI期间损伤的胰腺细胞，被激活的中性粒细胞以及巨噬细胞产生大量的氧自由基、过氧化氢、超氧化物、羟基分子和活性氧，是APALI细胞损伤的重要损伤机制[6]。

氧自由基可与细胞膜发生氧化反应，导致大分子变性，损伤细胞DNA，
增加TXA2，抑制抗凝血酶的活性。

实验及临床研究己经证实活性氧可以导致APALI的胰腺及肺部病灶的细胞代谢紊乱[7]。

他们不受限于胰腺组织，可以表现为系统性的疾病症状，特别是肺、肝和血液中。

氧自由基在实验室诱导的AP 中能够促进细胞间粘附分子-1（intercellular adhesion molecule-l，ICAM-l）的表达，ICAM-l的高表达是肺损伤发生的重要步骤，早期阻止ICAM-1的过度表达可能减轻AP的损伤程度[8]。

1.3 炎症介质学说
急性胰腺炎总是伴随全身性炎症反应，这与炎性介质的过度生成有关[9]，这些炎性介质主要包括源于血浆或组织液的，如缓激肽、补体等，以及源于炎区细胞的溶酶体成分、血管活性胺、花生四烯酸代谢产物、细胞因子、血小板活化因子（PAF）等。

大量的研究表明，AP时病损的胰组织可作为抗原或炎性刺激物，激活巨噬细胞（MΦ）等炎症细胞释放细胞因子，进而触发炎症介质的瀑布样级联反应。

其中TNF-α是最重要的致炎因子。

TNF-α是由激活的巨噬细胞或淋巴细胞分泌的[10]，与其相应受体结合后发挥作用.TNF-α可以增加肺微循环的通透性、促进中性粒细胞在肺内的粘附和聚集、诱导中性粒细胞释放弹性蛋白酶等，在肺组织中进行蛋白分解作用，引起APALI。

最新研究发现[11]，TNF-α、IL-8与APALI 时中性粒细胞凋亡延迟有关。

IL-6由单核细胞、内皮细胞和成纤维细胞等多种细胞产生[12]，AP发病早期IL-1和TNF-α可刺激单核细胞和内皮细胞产生IL-6，有研究提示IL-6是AP患者合并肺衰竭的重要指标.
主要保护性抗炎因子为IL-10[13]。

随着胰腺损伤程度和肺损伤程度的加重IL-10水平升高。

IL-10是一种有效的抗炎症介质，在AP发生后不久，免疫抑制性细胞因子IL-10即相应增加，通过抑制细胞因子mRNA的产生而抑制巨噬细胞产生的TNF-α、IL-I及氧自由基，减轻炎症反应，尤其在SAP后期，抗炎症反应成为主要趋势。

2.APALI的治疗方向
2.1抑制酶的活性
乌司他丁是从健康成人尿中分离纯化的尿胰蛋白酶抑制剂，对酶的抑制具有广谱性、同时性和放大性，它来源于人体安全系数较高，在体内和体外均有抑制中性粒细胞释放弹性蛋白酶的作用，还可稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶的释放。

乌司他丁能阻断中性粒细胞在肺内聚集，减轻APALI，其机制可能与它能明显降低肺组织弹性蛋白酶、髓过氧化物酶的浓度，抑制TNF-α的翻译和分泌，减少TNF-α的产生[13]、下调ICMA-1基因在肺内的表达[15]有关。

2.2抗氧化剂的应用
氧自由基所引发的脂质过氧化损伤是APALI的重要因素，由于氧自由基在
AP病情加重及并发MODS中所引起的重要作用，人们进行了一系列应用抗氧化剂治疗胰腺炎的实验性研究。

谷胱甘肽（GSH）是体内一种重要的抗氧化剂，具有清除超氧阴离子、氧自由基、抗氧化作用和整和解毒作用，维持人体内环境的稳定[16]。

GSH已经广泛应用于临床，它能降低IL-1、IL-8、TNF-α的水平，减弱细胞因子的作用，减轻中性粒细胞的浸润、活化程度，早期应用可以减轻肺损伤[17]。