08急性肺损伤

第八章急性肺损伤与急性呼吸窘迫综合征

目的要求：

1．掌握急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的概念。

2．了解急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病机制。

3．掌握急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的病理生理特点，熟悉病理学特点。

4．掌握急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征临床表现和治疗原则。

5．熟悉急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征治疗进展。

一、概念

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变。ALI是ARDS的临床早期阶段。

多种危险因素可诱发ALI/ARDS，主要包括：①直接肺损伤因素：严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等；②间接肺损伤因素：严重感染，严重的非胸部创伤，急性重症胰腺炎，大量输血，体外循环，弥漫性血管内凝血等。

二、发病机制

目前研究发现肺损伤发病的机制较为复杂，一般认为通过直接与间接两条途径损伤肺组织。如肺挫伤、误吸、溺水、毒物吸入、弥漫性肺部感染等因素可对肺泡上皮细胞产生直接损伤作用；而脓毒血症、急性重症胰腺炎、肺部以外的严重损伤、休克等急性全身炎症反应可直接损伤肺毛细血管内皮细胞及间接损伤肺组织，其机制可能与细胞内钙的增加和结合钙降低有关。正常情况下，细胞内Ca2+浓度维持在一定范围，在内毒素和其他致伤因素作用下，引起细胞兴奋增强和Ca2+浓度升高，导致细胞损伤或死亡。

近年来强调炎症反应在ALI/ ARDS 中的重要作用，炎症反应涉及细胞和体液两大因素，前者主要包括中性粒细胞（PMN）、单核巨噬细胞、血管内皮细胞等，后者主要包括细胞因子、脂类介质、氧自由基、蛋白酶、补体、凝血和纤溶系统等。

（一）炎症反应在ALI/ARDS中的重要作用

1．单核巨噬细胞（AM）诱导炎症反应

在毒素因子的作用下，AM可分泌100余种细胞因子或炎症介质，其中肿瘤坏死因子-α（TNF-α），白介素-1（IL-1），白介素-8（IL-8）等最为重要。此外还可激活血管内皮细胞（EC）产生IL-1，IL-8和血小板活化因子（PAF），并可释放各种氧自由基、蛋白酶和细胞因子，直接或间接参与肺损伤，从而对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞产生损害作用。

2．中性粒细胞激活

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中性粒细胞（PMN）激活是引起肺部内皮细胞受损的主要原因。正常情况下肺间质内PMN数量相当少，在各种原因引起的ALI早期，肺细胞能产生多种直接趋化PMN物质，如PAF、TNF-α、补体C5a等，可激活PMN，使大量PMN迁移并“扣押”在肺循环中，粘附在肺毛细血管表面并释放一系列损伤内皮细胞的有害物质，并可直接进入肺泡腔，引起肺泡上皮损伤和肺泡炎。内皮和上皮损伤后引起肺泡-毛细血管膜通透性增加，使富含蛋白的液体渗漏入间质和肺泡腔。

3．TNF-α在ALI发病中的作用

TNF-α是引起ALI的启动因子，它可通过诱导NO、内皮素、氧自由基、多肽递质、脂质递质和黏附分子等的产生而发挥作用，使中性粒细胞粘附并停留在肺组织的受损部位，并和EC结合，再转移至肺实质。研究表明PMN粘附于肺毛细血管EC是导致ALI的一条重要途径。

4．磷脂酶A

2

激活

磷脂酶A

2激活（Phospholipase A

2

，PLA

2

）激活在ALI发病机制中起重要作用。由PLA

2

催化膜磷脂生

成的溶血卵磷脂、花生四烯酸（AA）、PAF、白三烯及各种前列腺素（如血栓素等）为强效致炎因子。TNF-α

和IL-1可诱导多种细胞合成和向细胞外分泌PLA

2，PLA

2

又可诱导PMN脱颗粒、产生和释放毒性自由基，使

肺泡-毛细血管膜通透性增加。

（二）微循环障碍

ARDS的发生与凝血、纤溶、补体系统的触发激活密切相关：革兰阴性菌内毒素、细胞损伤等可直接激活凝血因子Ⅻ，引起凝血系统的内源性激活，导致高凝倾向和微血栓形成，是ARDS发生的重要原因。Ⅻ可使激肽释放酶原转化为激肽释放酶引起缓激肽的大量释放，诱导肺毛细血管扩张和通透性增高，是介导ARDS的重要介质。内毒素及免疫复合物等均可激活补体系统，终产物直接损伤细胞，同时中间产物C3a、C5a、可诱导毛细血管痉挛和通透性增加，并对中性粒细胞、巨噬细胞具有趋化、激活作用，亦可能诱导肺损伤。

国内外学者近年来又从信号传导、细胞凋亡、肺泡水肿液的清除和基因易感性等方面探讨了ALI/ARDS的发生机制，已经取得了一定的成就。

（三）ALI/ARDS与信号转导

从细胞表面至细胞核的信号转导主要包括Toll样受体（TLR）、G蛋白、各种蛋白激酶家族、JAK激酶/ 信号转导子、转录激活子（JAK/STAT）和核因子κB（NF-κB）等信号转导通路。脂多糖（LPS）与CD14结合后，经TLR与信号分子（MyD88、IRAK、IRAK2、TRF6等）之间的相互作用，最终导致核转录因子NF-κB活化。目前已证实NF-κB是细胞中一个重要的转录因子，广泛参与机体免疫、炎症、应激反应等生理病理过程。

（四）细胞凋亡与ALI/ ARDS

在ALI/ ARDS 中多形核白细胞凋亡延迟，而肺泡巨噬细胞凋亡率增加，可能与炎症失衡有关。另外，凋亡在ARDS 后期组织修复中，通过清除肺组织中白细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞碎片、过剩的成纤维细胞和内皮细胞，能有助于恢复正常的肺结构。

（五）肺泡水肿液的清除

研究表明，肺组织水肿液清除主要是通过激活钠离子通道和Na+/K+ ATP酶，近期也证实氯离子转运与液体清除有关。在动物实验和ALI/ARDS患者均发现，肺泡上皮细胞的液体清除功能受损，而患者的死亡率与肺泡液体清除率显著相关。通过使用增加细胞内cAMP的药物，如β

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肾上腺素激动剂可促进肺泡上皮

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