20111213 心房颤动使用抗凝治疗时如何平衡抗栓效果和出血的风险

血管疾病（既往MI、外周动脉疾病、 主动脉斑块）
2010年《ESC心房颤动治疗指南》 抗凝治疗“新”策略
危险因素
CHADS2-VASc
抗栓建议
1个主要危险因素或≥2个 ≥2 OAC 非主要危险因素 采用新评分标准致抗凝适应症扩大约50% 采用CHADS2评分标准约60～70%AF患者需抗凝 OAC 或者阿司匹林751个非主要危险因素 1 采用CHA2DS2VASC评分标准约90～95%AF患者需抗凝 325mg；首选OAC 阿司匹林75-325mg/d或不 需抗栓治疗； 首选后者
抗凝的重要性
Stroke. 2006;37:1969–1974
华法林用药现状
形势严峻四
9.64%
2% 人群流调 住院病人
华法林抗凝的安全有效强度
前瞻、随机、对照研究，华法林平均剂量 3.19±0.69mg
4.0
3.5 3.0 2.5
血 栓 栓 塞 事 件 发 生 率
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
**指缺血性脑卒中和系统栓塞的发生率
抗血小板药物＋华法林预防房颤卒中
FFAACS试验（随机双盲安慰剂对照）
新型抗凝药物
TFPI (tifacogin) NAPc2
TF/VIIa
X IXa IX
TTP889 APC sTM (ART-123)
口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班 阿哌沙班 依杜沙班 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux
VIIIa Va
Xa
达比加群
II
IIa
纤维蛋白原 纤维蛋白
≥ 40 yrs, Japan, single ECG
≥ 60 yrs, Hong Kong, single ECG ≥ 35 yrs, Denmark, single ECG 25 - 64 yrs, west German, single ECG ≥ 15 yrs, India, single ECG
Bates Br J Haematol 2006
房颤的抗栓药物治疗
VitK拮抗剂
抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林
间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂
华法林抗凝的安全有效强度
前瞻、随机、对照研究，华法林平均剂量 3.19±0.69mg
4.0
3.5 3.0 2.5
血 栓 栓 塞 事 件 发 生 率
不会改变
房颤的抗栓药物治疗
VitK拮抗剂
抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林
间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂 Xa因子抑制剂
房颤脑卒中预防试验（SPAFⅢ）*
INR 事件发生率**
低剂量华法林 +阿斯匹林
调整剂量华法林
1.2—1.3 平均1.3
2.4
7.9%/年
1.9%/年 P<0.001
*1044例非瓣膜性房颤
低抗凝强度治疗的证据
日本房颤卒中二级预防试验
10 8 6 4 2 0 严重出血 脑卒中
INR2.2-3.0 INR1.5-2.1
INR 1.5-2.1 明确的抗凝效果 INR 2.2-3.5 严重出血（指颅内出血/视网膜 出血/需要输血或住院的大出血）发生率在7%左右
Stroke 2000;31:817-21
华法林高敏患者的识别
INR的升高速度与患者对华法林的敏感程度有 密切的关系。华法林3 mg/d口服，服用3次后 行INR监测，若INR ≥ 2，可以认为其为高敏 患者，此时宜根据INR值减少华法林的用量， 并应增加INR监测密度，防止出血事件的发生。
老年人的抗凝治疗
老年人群中房颤导致脑卒中的发生率为15%，80岁以 上25% Hylek等研究80岁以上应用华法林第1年严重出血率高 达13.1% 年龄每增加10岁，华法林的需要量减少14%。国内有 学者提出对＞75岁的老年人华法林的初始剂量建议从 2mg/d开始，需更加密切观察INR水平，可选用较低的 目标，INR为2.0（范围1.6～2.5）
抗凝治疗出血风险评估—HAS-BLED
-2010年《ESC心房颤动治疗指南》
Abnormal
Labile Elderly
HAS-BLED评分≥3分时，则为出血高危组，对于这类患者，无论在使用 维生素K拮抗剂或阿司匹林时，都需谨慎。
房颤患者出血风险评估
H：“高血压”被定义为收缩压>160 mm Hg。 A：“肾功能异常”被定义为存在长期透析或肾移植或血清肌酐 ≥200μmol/L A：“肝功能异常”被定义为慢性肝病（例如肝硬化）或显著肝 紊乱的生化证据（例如胆红素高于正常上限的2倍，联合谷草转 氨酶/谷丙转氨酶/碱性磷酸酶高于正常上限的3倍等）。 S：脑卒中 B：“出血”指既往出血史和（或）出血易感性，例如出血体质、 贫血 E：老年> 65岁。 L：“INRs易变(Labile)”指INRs不稳定/高或者达到治疗范围内的 时间有限（例如<60%）。 D：药物/酒精应用指同时应用的药物，如抗血小板药物、非甾体 类抗炎药物或酗酒等。
抗凝药物的种类
维生素K 拮抗剂
内源性通路
间接凝血 酶抑制剂
外源性通路 IXa
IX
VIIa
TFPI
ຫໍສະໝຸດ Baidu
组织因子 vWF +VIII
直接凝血 酶抑制剂
TFPI
ATⅢ
X
Xa
Xａ抑制剂
TFPI
X
Ⅱa Ⅸa Ⅹa Ⅺa Ⅻa
II (凝血酶原) I (纤维蛋白原)
IIa (凝血酶) 纤维蛋白
血栓
TFPI, tissue factor pathway inhibitor; vWF, von Willebrand factor
OAC: 口服抗凝药
无危险因素
0
CHADS2 计分的两面性
不抗凝---1年卒中率（％） 抗凝---1年大出血率（％）
CHADS 2 计分
Gage. JAMA 2001: 2864
Hylek. Circulation 2007:2689
Hylek等研究表明CHADS2积分既是缺血性卒中的危险因素，还是抗凝治疗大出血的危险因素
心房颤动使用抗凝治疗时 如何平衡抗栓效果和出血的风险
房颤的流行病学
5.5% 5.4% 5.1% 3.7% 3.0% 2.8% 2.4% 1.5% 1.3% 1.3% 0.77% 0.60% 0.28% 0.1%
≥ 50 yrs, USA (CHS), single ECG ≥ 65 yrs, UK, single ECG
0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
1.0 1.5 3.0 4.0 INR（凝血酶原国际标准化比值） 2.0
2.0
1.5 1.0 0.5
出 血 事 件 发 生 率
开展抗凝门诊
• CoaguChek XS康固全凝血检测仪
采用一滴毛细血管血 1分钟得到PT/INR结果
更快速、更简便、更优质
患者自我检测和管理模式
低抗凝强度治疗的证据
中国人非瓣膜性房颤抗凝研究
阜外医院牵头、全国100多家医院参加 对于中国非瓣膜性房颤患者，华发林抗凝治疗（INR 1.6～2.5） 是安全，有效的，其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的 作用优于阿司匹林。 低抗凝强度（INR在1.6～2.0）的华发林治疗与标准抗凝强度 （INR在2.1～2.5）治疗无差别，中国人可能通过低抗凝强度治 疗达到预防血栓栓塞的目的，而且更容易调整INR在目标范围内， 服药顺从性更好。 病例数有限，需要扩大样本量，开展进一步的临床试验以证实 。
形势严峻一
≥ 60 yrs, Netherlands, single ECG & medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG ≥ 55 yrs, Netherlands, single ECG ≥ 35 yrs, USA, medical record ≥ 50 yrs, UK, single ECG Review results ≥ 60 yrs, Australia, triennial survey
房颤患者不抗凝1年卒中率
不抗凝---1年卒中率（％）
CHADS 2 计分
Gage. JAMA 2001: 2864
2010年《ESC心房颤动治疗指南》 血栓风险评分更新-CHA2DS2VASC
危险因素 慢性心衰/左心功能障（C） 高血压（H） 年龄≥75岁（A） 糖尿病（D） 卒中/TIA/血栓栓塞病（S） 血管疾病（V） 年龄65～74岁（A） 性别（女性）（SC） 最高积分 6 2006 ACC/AHA/ESC CHADS2积分 1 1 1 1 2 2010 ESC 房颤指南 CHA2DS2VASC 积分 1 1 2 1 2 1 1 1 9
复合抗血小板药
ACTIVE-A 研究对现有指南推荐的影响
• 低危（一级预防）： ASA 美国 2010房颤指南：对于不能口服 OAC的患者，推荐 单独使用 ASA（Ⅰ级推荐，A级证据） • 高危（部分一级及二级预防人群） 联合使用氯吡格雷和 - OAC，INR 2-3 ASA所带来的出血风险与华法林 相同，因此不推荐用于对华法林有出血禁忌症的患者 - 不建议ASA+氯吡格雷代替OAC（ACTIVE-W） （III级推荐，B级证据） 我们观点：对于华法林不依从的患者，在充分考虑栓 - 不能耐受OAC 、OAC 禁忌、不接受OAC、无条件 塞风险（如：高 CHADS 2评分）基础上，在患者充分知 行INR监测的AF：ASA 情同意条件下，可考虑双抗代替 ASA单用。但应注意 尽量采取减少严重出血风险的措施（如：加用厄贝沙 坦）保护胃粘膜药物等
CHARDS2评分 0分：ASA 81～325mg CHARDS2评分 1分：ASA 81～325mg或华法林 CHADS ２ CHARDS 评分≥ 2 分：华法林 2 D (1分)
diabetes mellitus 糖尿病 A (1分) age>75yrs 年龄大于75yrs 2006AHA指南 H (1分) Hypertension 高血压
房颤的流行病学
美国发病人数（百万）
JAMA.2001;285:2370–2375
房颤和卒中有何关联？
形势严峻二
未抗凝治疗的AF患者中每年卒中的发生率为5%；1015%的缺血性卒中是由AF引起的 80岁以上的缺血性卒中患者中25%是由AF引起的
非瓣膜病房颤患者缺血性脑卒中的发生率为无房颤患 者的5.69倍
2000年胡大一
≥ 35 yrs, main land, China, single ECG
Patients with AF In China
8 million
房颤的流行病学
60岁后每10年增加1倍
60岁以下人群患病率不到1%，但在80岁以上人群中达10%以上
Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375
瓣膜病性房颤患者缺血性脑卒中的发生率为非瓣膜病
房颤患者的19倍
全球范围，每年多达300万人罹患房颤相关性 卒中 ----相当于每12秒就发生一例房颤相关性卒中
房颤与非房颤患者的脑卒中 形势严峻三
房颤者 死亡率 急性期严重神经损害 6个月再发卒中 一年后严重神经功能障碍 25.0% 73.3% 47.0% 30.0% 非房颤者 14.0% 32.5% 20.0% 10.9%
房颤的抗栓药物治疗
VitK拮抗剂
抗血小板药物 抗血小板药物＋华法林
间接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂
X因子抑制剂
复合抗血小板药物？
ACTIVE-W试验 6706 例至少有一项卒中危险因素的房颤患者 阿司匹林＋氯吡格雷 VS 华法林（INR2-3） 主要终点事件（卒中、心肌梗死、栓塞和血管性死亡） • 双重抗血小板组：5.6%/年 • 华法林组： 3.9%/年 • 两组大出血发生率相同 平均随访1.28年，因有明确的证据显示，口服抗凝治疗较双重抗 血小板治疗有优势，提前中止试验 在预防脑卒中高危的AF患者发生血管事件方面,口服抗凝 药优于双重抗血小板治疗。 对于不适合或不愿意服用华法林的患者,ACTIVE-A 研究结 果发现与单用阿司匹林相比双重抗血小板治疗可明显降低 卒中风险,但大出血风险增加
1.0 1.5 3.0 4.0 INR（凝血酶原国际标准化比值） 2.0
2.0
1.5 1.0 0.5
出 血 事 件 发 生 率
非瓣膜性房颤患者卒中一级预防风险评估
S (2分) prior stroke and TIA 既往卒中/TIA C (1分) congestive heart failure 心衰