第三章 常见化学致癌物的环境毒理学

四、化学致癌机制
细胞凋亡与致癌的环境因素
特征
凋亡
坏死
分布Biblioteka Baidu
单个细胞
细胞簇
发生时间
数小时
数小时至数日
DNA断裂
早起为大片段，晚期为 小片段 电泳呈阶梯状
无序断裂 电泳呈片状带
组织反应
无炎症反应
病理性，如轻度低氧及 低剂量中毒；生理性， 如胸腺发育
炎性反应
病理性，如中度低氧及 高氧剂量毒物
四、化学致癌机制
四、化学致癌机制
化学致癌物质与生物大分子的作用 细胞凋亡与致癌的环境因素 化学致癌的多阶段过程
四、化学致癌机制
化学致癌物质与生物大分子的作用
➢ 化学致癌物可能是遗传性的或非遗传性的，或者二者 兼而有之
➢ 遗传毒性致癌物的化学活性很高
➢ 具有致癌作用的烷化剂及芳香烷化剂包括N-硝基化合 物，脂肪族环氧化物、黄曲霉素、氮芥、多环芳烃、其他 矿物燃烧常务和植物物质等
四、化学致癌机制
细胞凋亡与致癌的环境因素
➢正常情况下，细胞群体的数量处于动态平衡的状态 ➢细胞群体只有增值而无死亡，或者细胞增殖速度太快， 自然死亡速度太慢，就会导致肿瘤的发生 ➢细胞凋亡是由细胞本身控制的自杀过程 ➢细胞凋亡是生物体防止癌变的一个重要的生理学机制 ➢ 细胞凋亡可以被诱发、也可以被抑制 ➢ 细胞凋亡和细胞坏死在细胞特质上的差异
第三章 常见化学致癌物的环境 毒理学
一、概述 二、化学致癌物的分类 三、化学致癌物的代谢活化 四、化学致癌机制 五、几种化学致癌物
一、概述
化学因素是引起人类肿瘤的主要因素
➢煤焦油涂抹兔耳诱发，诱发皮肤癌 ➢煤焦油涂抹小鼠皮肤，诱发肺癌 ➢1，2苯并蒽诱发小鼠皮肤癌 ➢强致癌物苯并苾 ➢邻-氨基偶氮甲苯饲喂大鼠诱发肝癌
五、几种化学致癌物
亚硝胺类化合物
➢自然界中的存在和生物合成 ➢亚硝胺类化合物的毒性作用 ➢亚硝胺的致癌作用
五、几种化学致癌物
生物烷化剂——生物烷化剂是一类化
学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和核酸 等细胞大分子化合物烷基化的化学物质。 主要有芥子气、双氯甲醚和氯甲甲醚。
黄曲霉毒素
——数量最多 ——分布最广 ——与人类关系最密切
➢ 多环芳烃
——两个以上苯环共有稠环型连在一起的化合物
➢代谢活化
——间接致癌物 ➢多环芳烃的致癌作用及其机理
——K区理论：凡致癌性多环芳烃都具有活泼的K区，如
果该多环芳烃同时具有L区，则L区必需比较不活泼。
——湾区理论：
五、几种化学致癌物
芳香胺类化合物——苯环上的氢原子可被氨基或者
化学致癌的多阶段过程 ➢ 启动阶段：致癌物直接作用于DNA初级序列 ➢促进阶段：启动细胞克隆扩增 ➢演变过程：良性肿瘤转变为恶性肿瘤
完全致癌物：同时具有启动、促进和演变的作 用的化学物质
五、几种化学致癌物
多环芳烃类 芳香胺类化合物 N-亚硝基化合物 烷化剂 黄曲霉素
五、几种化学致癌物
多环芳烃类
➢致癌性多环芳烃
化学物质举例
芥子气、氯甲甲醚、环氧乙烷、硫酸二乙酯 氯乙烯、苯、丁二烯、抗癌烷化药物 苯并苾、二甲基苯蒽、二苯蒽、三甲基胆蒽、煤焦油、沥青 联苯胺、乙萘胺、4-氨基联苯、4-硝基联苯 镍、铬、镉、铍、砷 二甲基硝铵、二乙基亚硝胺、亚硝酰胺 黄曲霉毒素、苏铁青、黄樟素 结晶硅及石棉 吸烟、嚼烟、槟榔、鼻烟、过量的酒精饮料 杂环胺类、2-氨-3-，4甲基米唑喹啉 环磷酰胺、噻替派、乙烯雌酚
一、概述
癌发生的三阶段
➢癌前阶段（潜伏阶段） ➢增强致癌作用阶段 ➢恶化转化阶段
1956年，成功诱发了大鼠肝癌
化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学 物质 ➢WHO指出人类癌症90%与化学因素有关
二、化学致癌物的分类
常见的主要致癌物
类别
烷化剂类 直接烷化剂 间接烷化剂
多环芳烃类 芳香胺类 金属和类金属 亚硝胺及亚硝酰胺 霉菌和植物毒素 结晶硅及石棉 嗜好品 食物的热裂解产物 药物（含某些激素）
化学致癌物的
代谢以氧化为主，所形成的终致癌物具有亲电子性， 能与DNA结合造成DNA的损伤，引起突变，诱发肿瘤， 致癌物的代谢活化可能在多种组织、品系、器官中进行。 虽有组织器官的特异性，但以肝脏为主。人和动物对化 学致癌物的代谢在种属、品系、家庭和个体上的差异与 遗传因素决定的代谢酶系的多态性有关，致癌物的活性 因人而异，个体间要相差30～100倍，个别甚至达到 1000倍。
硝基取代形成芳香族氨基化合物或硝基化合物
➢芳香族氨基化合物毒作用
——形成高铁血红蛋白 ——溶血作用 ——损害肾脏和膀胱 ——损害肾脏和膀胱，如联苯胺，萘胺，4-氨基联苯等；
➢芳香族硝基化合物——污染源主要是燃料、炸药
、农药、医药、塑料、涂料等化学工业； ——形成高铁血红蛋白和溶血作用 ——损害肝脏 ——致突变及致癌作用
三、化学致癌物的代谢活化
许多化学致癌物的活性很低 多数哺乳动物的大多数细胞具有复杂的解毒酶
系统
➢P450系统的作用是促进有毒物质的消除 ➢由P450酶催化反应形成的活性中间体能与DNA形成 复合物
致癌物的代谢激活具有种属或组织特异性 直接致癌物和间接致癌物都具有能与DNA进行 化学反应的特点
三、化学致癌物的代谢活化