抗阿尔兹海默病药物的研究进展

抗阿尔兹海默病药物的研究进展

罗伟文

（重庆第二师范学院生物与化学工程系，重庆南岸 400060）

摘要：阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease,AD)是多病因诱发的中枢神经退行性疾病。其病因及其发病机制尚明确，其中Tau蛋白假说、Aβ异常沉淀假说的影响力最大。本文将从多个方面来探讨抗阿尔兹海默病药物的研究进展。

关键词：Tau蛋白介导、Aβ蛋白、抗阿尔兹海默病药物、胆碱能假说

1.阿尔兹海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。

阿尔兹海默病是老龄人口中发病率最高的疾病之一，严重的危害了人类健康。据有关部门统计，截至2015年全球阿尔兹海默病患者为4680万人，预计2030年将达到7470万人，2050年更将突破1亿3150万人。

2.阿尔兹海默病的病因及其发病机制

阿尔兹海默病的病因及其发病机制尚不明确，目前普遍认为，阿尔兹海默病与遗传、衰老、免疫功能异常、性激素水平、环境等诸多因素相关。提出了多种病因假说，包括胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说、谷氨酸兴奋假说和基因突变假说等，其中胆碱能假说、Aβ异常沉积假说和Tau 蛋白假说影响力最大。

3.Tau蛋白介导阿尔兹海默病的机理及相关药物

3.1 Tau蛋白介导阿尔兹海默病的机理

阿尔兹海默病在病理上有两大显著特征,一是在大脑皮层和海马区神经细胞外出现β-淀粉样蛋白（β

-amyloid，Aβ）聚集形成的老年斑（Senile Plaque,SP）；二是脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成神经元纤维缠结（Neurofibrillary Tangle,NFT）。

其中细胞内的神经纤维缠结（NFT）主要由双螺旋纤维（Paried helical filaments，PHF）聚集而成，而研究表明病理的双螺旋纤维主要是由过度磷酸化的Tau蛋白组成。

目前以Tau蛋白作为阿尔兹海默病治疗靶点已经提出了多种策略：主要包括抑制Tau蛋白聚集，抑制Tau蛋白过度磷酸化、促进Tau蛋白脱磷酸化，加速Tau蛋白解聚，增加Tau蛋白的清除等。

3.2 Tau蛋白相关药物进展

3.2.1 Tau聚集抑制剂

研究表明可溶性的Tau蛋白转变成寡聚体和纤维丝的过程中会产生毒性，抑制Tau聚集成多聚体结构可能会阻止毒性的产生，同时还能增加单体Tau的含量以稳定微管。虽然用小分子阻止蛋白-蛋白相互作用被认为很难实现, 然而经过近些年的不懈努力, 许多课题组成功构建起了Tau 蛋白聚集的体外实验平台, 并利用高通量筛选等方法对大量小分子进

行筛选, 现在已经成功筛选到了一些抑制效果很好的小分子抑制剂。

亚甲基蓝（Methylene blue）是一种常用的染料，具有抗自由基的活性，并能直接抑制Tau的聚合，且易通过血脑屏障，构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结构对于Tau聚集的抑制能力非常重要。在动物实验中，单独或与乙酰胆碱酶抑制剂卡巴拉汀合用可扭转记忆力缺失和学习能力损伤，已进入I期临床研究

（亚甲基蓝结构图）

噻二唑啉衍生物替德格赛（Tideglusib）是非ATP竞争性GSK-3β抑制剂，口服给药可降低Tau蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮质层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉样蛋白斑聚集，并具有神经保护作用，耐受性良好，已进入II期临床实验。

（替德格赛结构图）

4.Ａβ蛋白在阿尔兹海默病中的作用及相关药物

4.1 Ａβ蛋白在阿尔兹海默病中的作用

Ａβ蛋白虽然不是唯一的致病原因，但是Ａβ蛋白在阿尔兹海默病的发展中起着核心的作用。其他能引起AD 原因如在FAD中由于APP、PS1基因缺陷引起的细胞内溶酶体传递缺陷，导致大面积神经炎性反应；早老蛋白（Presenilin）缺失影响神经递质释放导致的突触功能紊乱、细胞周期依赖性激酶5（Cdk5）激活引发神经损伤。这些原因与Ａβ蛋白毒性一样，都能导致DNA损伤，Ca2+失衡，突触功能紊乱和神经元损伤而最终导致AD的发生。

在AD的病程中，Aβ蛋白起着重要的作用。首先，Aβ蛋白自身的清除和降解代谢障碍导致Aβ蛋白沉积形成Aβ蛋白斑块。AD患者单核巨噬细胞对Aβ蛋白的吞噬清除能力下降，导致Aβ无法及时有效清除，产生免疫反应。其次，Aβ蛋白能促进神经细胞凋亡。Aβ蛋白能引起线粒体损伤，引起氧化应激和Ca2+超载，环氧酶COX的表达和活性下降可以导致细胞色素C的释放和半胱胺酸天冬氨酸蛋白酶的活化，启动神经元的凋亡过程。再次，Aβ还可以激活神经胶质细胞，释放细胞因子和炎症介质，产生炎症反应，Aβ作为刺激物质通过激活周围小胶质细胞产生细胞因子和神经系统免疫炎症应答，加速神经细胞死亡，导致记忆减退和认知障碍。最后，Aβ蛋白不仅是NFT形成的重要因素，还可以通过NFT引发神经元凋亡。Aβ蛋白的生成和沉积可以对线粒体产生毒性作用和损伤，造成Ca2+超载，激活钙调素依赖的蛋白激酶II（CaMKII），导致Tau过度磷酸化，微管蛋白无法正确组装，引起神经纤维缠结。

4.2 针对Ａβ蛋白的药物研究

4.2.1调节Ａβ蛋白产生

Ａβ蛋白是在β分泌酶和γ分泌酶作用于APP生成的，可以通过研究β分泌酶或者γ分泌酶抑制剂来阻断其产生。Notch信号通路为广泛存在的，调节细胞、组织、器官的分化和发育的信号通路，Notch蛋白要经过γ分泌酶水解才能发挥正常作用。γ分泌酶抑制剂能影响Notch信号通路，影响正常的生理活动。因此，开发不影响Notch 蛋白的作用而又能抑制γ分泌酶的活性的药物显得尤为重要。

4.2.2增加Ａβ蛋白清除

有关Ａβ蛋白积聚的研究，随着时间的推移逐步加深，早期研究认为Ａβ蛋白积聚为成熟的纤维状淀粉样斑才会有神经毒性，进一步研究表明Ａβ蛋白的寡聚体具有更强烈的毒性，它可以直接导致突触功能紊乱。那么，寻找能够透过血脑屏障并且作用于Ａβ蛋白纤维或者寡聚物的药物将很有前景。比较有前景的治疗思路为金属离子螯合剂治疗法，研究表明铜、锌等金属离子能促进Ａβ蛋白，寻找亲合能力合适的螯合剂作用于过渡金属离子，减少Ａβ蛋白低聚物的形成从而降低其神经毒性。氯碘羟喹（Clioquinol，CQ）是该类药物的代表，CQ与金属离子螯合能力合适，动物实验结果表明大鼠口服CQ,9周能减轻AD症状。虽然其副作用影响了其进一步的应用，但是以CQ 为母体的新型金属离子螯合剂正在研究。

4.2.3抑制Ａβ蛋白聚集

寻找特异性的酶加快Ａβ蛋白的清除和Ａβ免疫法都是这种思路。Ａβ免疫是指通过Ａβ蛋白结合在载体蛋白上或者直接注入Ａβ蛋白抗体，诱发细胞和体液免疫产生Ａβ蛋白抗体，进而减少Ａβ蛋白的聚集。今后疫苗的开发要更注重于Ａβ表面免疫，避免Ｔ细胞免疫反应，同时不同给药剂型的研发也要受到关注。