第三章药物杂质检查

重金属的危害
• 痛不欲生的“骨痛病”
镉中毒
骨质破坏 “骨痛病”
餐厅免费“垃圾茶”重金属超标 危害人体肝肾
• 中国质量万里行促进会说，“垃圾 茶”不仅农药残留和重金属含量都 超出了标准。食用过量的铅会引发 血液中毒，肝肾等脏器中毒，使这 些器官的功能下降，还会造成神经 系统损伤等。
供试品 供试品溶液 同一条件下反应 对照品 对照品溶液
颜色 浑浊 色斑
比色 比浊 比较色斑
样品管 对照品管 合格
特点特：点不：需不知需知道道杂杂质质的的准准确确含含量量， 但可判断杂质是否超标
2. 灵敏度法
系指在供试品溶液中加入试 剂，在一定反应条件下，不得有 正反应出现。
特点：不需对照物质
2. 特殊杂质（special impurities）：指 某一个或某一类药物的生产或贮藏过 程中引入的杂质。
如：阿司匹林中的游离水杨酸
甾体激素中的有关物质。
为什么收载在各药品 质量标准中？
特殊杂质检查方法收载在中国药 典正文各药品的质量标准中。
四、药物纯度与化学试剂纯度的区 别
药物的纯度考虑杂质的生理作 用，药物必须进行临床试验。药品 只有两个等级：合格或不合格。
A. 0.20g B. 2.0g C．0.020g
D. 1.0g E. 0.10g
第三节 一般杂质检查
一、一般杂质检查规则
《药品检验操作标准》规定：
1. 遵循平行操作原则
（1）仪器的配对性 如纳氏比 色管应配对 （2）对照品与供试品同步操作
2. 正确的比色、比浊方法
3. 检查结果不符合规定或在限 度边缘时应对供试管和对照管 各复查二份
稀盐酸2ml为宜。 为什么？
3. 试剂：氯化钡 BaCL2
4. 供试液和对照液稀释后，再 加氯化钡溶液，使生成白色浑 浊而不是白色沉淀。
5. 比浊方法：同置于黑色背 景上，自上向下观察。
三、铁盐检查法
（一）硫氰酸盐法 Ch.P（2019）、USP（29）
1. 原理 对照法
对 F 3 照 C 、 e V 6 ： S H C C F S lN e 6 C 3 红 N
测定条件
（1）配制标准铁贮备液 FeNH4(SO4)2·12H2O（硫酸铁铵）
（2）反应需在盐酸酸性条件下进行。
为什么？
（3）铁盐检查时，加过硫酸铵 可氧化Fe2+为Fe3+。
（4）比色方法：同置于白色背 景上，自上向下观察。
4. 干扰及排除 （1）为了提高灵敏度或供试管与对
照管色调不一致时，可用正丁醇提取后，
二、氯化物检查法
为什么检查氯化物？
（一）原理 对照法
药物 C l： Ag3N H O N 3 O Ag 白 C色 l
对N 照 （ aC ： C ,V ） lAg 3 N H N 3 O O Ag 白 C色 l
（二）检查方法 药典附录
（三）测定条件 反应需在硝酸酸性条件下进行。
（1）加速AgCl浑浊的形成； （2）产生较好的乳浊；
对K 照 2S（ 4O ： c、 V ） Ba 2 C H C lB l a4 白 SO 色
（二）测定条件
1. 标准K2SO4溶液0.1mg/ml， 50ml溶液中含0.1～0.5mg所显浑 浊梯度明显，相当于标准K2SO4 溶液1～5ml。
2. 反应需在盐酸酸性条件下 进行，且以50ml供试溶液中含
分取正丁醇层比色。
（2）具环状结构的有机药物， 需经700～800℃炽灼破坏处理后再 依法检查。 为什么？
五、重金属
什么是重金属？
重金属指相对原子量较大的金属元素，
•
如 汞、铅、镉等，但不是我们传统意义 上的金属。人类至今在地球上总共发现 了110种化学元素，仅金属就占了80多种。 其中重金属是指在实验室条件下能与S2作用显色的金属杂质，如铅、镉、汞等。 砷虽不属于重金属，但因其来源以及危 害都与重金属相似，故通常列入重金属 类进行研究、讨论。
（3）避免弱酸银盐如碳酸银、 磷酸银以及氧化银沉淀的形成。
（4）供试液和对照液稀释后， 再加硝酸银溶液，使生成白色 浑浊而不是白色沉淀
5. 避光、暗处放置5分钟后比 浊，因氯化银见光易分解。
6. 比浊方法：同置于黑色背景 上，自上向下观察。
二、硫酸盐检查法
（一）原理 对照法
药物 S2 4 O ： Ba 2 C H C lB l a4 白 SO 色
• 鱼腥草静脉注射剂含有的48种化 学成分造成杂质过多，引起肾功 能障碍。
二、药物中杂质的来源
二、药物中杂质的来源
1. 生产过程中引入
2. 贮藏过程中产生
水解、氧化、分解、异构 化、晶形转变、聚合、潮解和 发霉等
易发生水解反应的结构：
酯、内酯、酰胺、卤代烃、 苷类等
易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、
3. 比较法
含量测定法：测定杂质的 绝对含量，如测定吸光度、pH 值等。
特点：准确测定杂质的量， 不需对照品
三、 杂质限量的计算
杂质限量
允许杂质存在的最大量 供试品量
杂质限 标 量准溶供液 试 标 体品 准 积量 溶液
LVC100% S
97：71．检查某药物中的砷盐，取标 准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As） 制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001％， 应取供试品的量为
亚硝基、双键等
三、杂质的分类
（一）药物中的杂质按结构分为：
无机杂质、有机杂质
（二）药物中的杂质按性质分为：
信号杂质、有毒杂质
（三）药物中的杂质按来源分为
1. 一般杂质（general impurities） 如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、 砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、 炽灼残渣等。一般杂质的检查方法 收载在中国药典的附录中。
化学试剂有很多等级，如基准试 剂、优级纯（GR）、分析纯 （AR）、化学纯（CP）、色谱 纯、光谱纯。
三、杂质限量
指药物中允许杂质存在的 最大量，通常用百分之几或百 万分之几来表示
杂质量≤ 杂质限量＜杂质量
药品合格
药品不合格
二、药物的杂质检查法
1. 对照法 限量检查法 （Limit Test）
第三章药物杂质检查
第三二章 药物的杂质检查
第一节 概述
一、药物的纯度
指药物纯净程度，反映了药 物质量的优劣，含有杂质是影 响药物纯度的主要因素。
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