亚临床甲状腺功能亢进症的诊治

㊃专题㊃
通信作者:张力辉,Email :zhan g lihui10510@
亚临床甲状腺功能亢进症的诊治
张力辉,袁玲玲
(河北医科大学第二医院内分泌科,河北石家庄050000)
摘 要:亚临床甲状腺功能亢进症(subclinical h yp erth y roidism ,SH )是一种特殊类型的甲状腺功能亢进症(甲亢),是指血清促甲状腺激素(th y roid stimulatin g hormone ,TSH )
水平低于正常参考值下限,而总三碘甲状腺原氨酸(T3)㊁总甲状腺素(T4)
㊁游离T3㊁游离T4在正常值范围,伴或不伴有轻微的甲亢症状㊂随着TSH 测定方法的改进,SH 的检出率明显升高㊂大多数SH 患者可不经治疗自行缓解,
但仍有部分患者进展为临床甲亢,并出现严重的并发症,如对心血管系统的负面影响,加重骨质疏松和促进骨折发生㊁老年性痴呆等㊂因此正确处理SH 具有重要的临床
意义㊂
关键词:甲状腺功能亢进症;促甲状腺素;治疗中图分类号:R581.1 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)03-0237-04
doi :10.3969/j .
issn.1004-583X.2016.03.002Pro g ress in dia g nosis and treatment of subclinical h yp erth y roidism
Zhan g Lihui ,Yuan Lin g lin g
De p artment o f Endocrinolo g y ,the Second Hos p ital o f H e b ei Medical Universit y ,Shi j iazhuan g 050000,China Corres p ondin g author :Zhan g Lihui ,Email :zhan g lihui 10510@
ABSTRACT :Subclinical h yp erth y roidism (SH )is dia g nosed in p atients havin g a p ersistentl y low or undetectable
serum concentration of th y roid -stimulatin g hormone (TSH )with normal total triiodoth y ronine ,total th y roxine ,free triiodoth y ronine and free th y roxine concentrations ,with or without minor s y m p toms of h yp erth y roidism.With the
develo p ment of the determination method of TSH ,the detection rate of SH was increased si g nificantl y .Most of the p atients with SH can be s p ontaneous remission without treatment ,but there are still some p atients to have p ro g ress for clinical h yp erth y roidism.SH is associated with some serious com p lications ,such as the ne g ative effects on cardiovascular s y stem ,osteo p orosis ,fratures ,senile dementia ,and so on.It has an im p ortant clinical si g nificance to
treat SH p recisel y .
KEY WORDS :h yp erth y roidism ;th y rotro p in ;thera
py
张力辉,
河北医科大学第二医院大内科副主任,内分泌科主任,主任医师,教授㊂现任中华医学会内分泌分会委员,中国微循环学会糖尿病与微循环分会委员,河北省医学会内分泌分会主任委员,糖尿病学分会候任主任委员㊂中华糖尿病杂志通讯编辑㊂
亚临床甲状腺功能亢进症(subclinical h yp erth y roidism ,SH )
是一种特殊类型的甲状腺功能亢进症(甲亢),简称亚临床甲亢,是指血清促甲状腺激素(th y roid stimulatin g hormone ,TSH )
水平低于正常参考值下限,而总T3㊁总T4㊁游离T3㊁游离T4在正常值范围,
伴或不伴有轻微的甲亢症状[1-3]
㊂血清TSH 浓度的变化是反映甲状腺功能最敏感的指标㊂血清TSH 测定技术历经了放射免疫法㊁免疫
放射法后,目前已经进入第三及第四代测定方法,即
敏感TSH (sTSH ,检测限达到0.005mU
/L )[4]
㊂sTSH 成为筛查甲亢的第一线指标,
使得诊断SH 成为可能,传统的131I 摄取率和促甲状腺激素释放激素
(th y rotro p in -releasin g hormone ,TRH )刺激试验诊断不典型甲亢的方法已经被sTSH 测定所取代㊂文献报道本病的患病率男性为2.8%~4.4%,
女性为7.5%~8.5%,60岁以上女性达15%[5]
;
我国学者报道的本病患病率是3.2%(血清TSH <0.3mU
/L )㊂根据TSH 减低的程度,本病又划分为:TSH 部分抑制型(血清TSH 0.1~0.4mU /L );TSH 完全
抑制型(TSH<0.1mU
/L )[6-7]
㊂1 病因分类
1.1 持续性SH 持续性内源性SH 的病因包括
Graves 病㊁
甲状腺自主高功能腺瘤㊁结节性毒性甲状腺肿,在碘摄入充足的地区Graves 病是年轻人持续性SH (65岁以下)
最常见的病因㊂持续性外源性
SH多见于口服超生理剂量的甲状腺激素㊁口服胺碘酮及使用干扰素等㊂
1.2短暂性SH抗甲状腺药物(antith y roid dru g s,ATD)㊁放射性碘或手术治疗临床甲亢的患者可表现为SH,多为短暂性;亚急性甲状腺炎㊁无痛性甲状腺炎㊁产后甲状腺炎等也可表现为短暂性SH㊂1.3其他导致TSH降低的因素垂体或下丘脑疾病㊁精神疾病㊁应用药物(如呋塞米㊁多巴胺㊁多巴酚丁胺㊁苯丙胺㊁大剂量的糖皮质激素㊁贝沙罗汀㊁溴隐亭)㊁严重的非甲状腺疾病(甲状腺机能正常的病态综合征)㊁妊娠早期㊁种族差异(如黑人)㊁吸烟等均可导致TSH降低㊂
妊娠早期体内多种激素会发生改变,如:①雌激素水平增高:通过雌激素受体介导靶基因转录可促进蛋白合成,导致甲状腺结合球蛋白增多,使血清总T3(TT3)㊁血清总T4(TT4)水平增加;②人绒毛膜促性腺激素水平增加,因人绒毛膜促性腺激素有与TSH相似的促进甲状腺激素生成的作用,可以使甲状腺激素增多,从而反馈性抑制TSH的生成;③抗体滴度的变化:妊娠后甲状腺自身抗体滴度下降,在20~30周时降至低谷,降低幅度大约为50%[8-11]㊂故妊娠期TSH正常值参考范围不同于普通人,美国甲状腺协会在2011年推出的指南[8]推荐孕期血清TSH正常参考范围为:孕早期,0.1~2.5mU/L;孕中期,0.2~3mU/L;孕晚期,0.3~3mU/L㊂TH的病因主要与碘摄入量和甲状腺自身抗体水平相关,诊断SH时应详细的询问病史㊁做好体格检查,结合实验室检查游离型T3(FT3)㊁游离型T4 (FT4)正常,TSH低于正常参考范围下限,除外其他导致TSH降低的因素,并且在3个月左右再次复查,保证实验室检查的可重复性,以确定TSH为持续性降低㊂在SH诊断明确后,应进一步作出病因诊断,Graves病患者多表现为突眼㊁甲状腺呈弥漫性肿大㊁促甲状腺素受体抗体(TRAb)多为阳性,甲状腺超声及放射性核素扫描可帮助诊断甲状腺自主高功能腺瘤㊁结节性毒性甲状腺肿,亚急性甲状腺炎患者多有上呼吸道感染病史㊁甲状腺压痛㊁白细胞及血沉升高㊂
2不良结局
2.1发展为临床甲亢我国学者随访92例SH患者5年,均未接受治疗,其中5.4%发展为临床甲亢, 19.6%仍维持SH,71.7%甲状腺功能转为正常;lo g istic分析显示:TSH<0.3mU/L㊁抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性和甲状腺肿是发展为临床甲亢的危险因素[12];TSH水平越低发展为临床甲亢的可能性越高,合并Graves病㊁压力大㊁妊娠均可加速其向临床甲亢的转变㊂
2.2对心血管系统影响 SH可造成全身血管张力下降㊁心率加快㊁心输出量增加㊁频发房性期前收缩㊁心房颤动㊁心力衰竭等㊂过多的甲状腺激素通过增加心肌工作负荷㊁作用于细胞内信号传导途径使心肌细胞肥大导致心肌肥厚,通过增大左心室㊁左心房体积㊁加重动脉硬化导致左心室舒张功能不全,但由于甲状腺激素不引起心脏纤维化改变,故当甲状腺功能恢复正常后这些病变都是可以改善,甚至完全恢复的㊂基于大型前瞻性队列研究的荟萃分析表明:TSH水平低于0.10mU/L时SH可增加冠心病㊁心房颤动㊁心力衰竭㊁骨折发生的风险并增加病死率[13]㊂在SH患者中FT4的水平越接近正常上限㊁TSH水平越低,心房颤动及心力衰竭的发病率及病死率就越高,所以在SH合并心血管病变时积极控制甲状腺激素水平具有重大意义㊂
2.3加重骨质疏松和促进骨折发生甲状腺激素可促进骨吸收,增加骨折风险㊂荟萃分析7项队列研究,包括1966例臀部,3281例髋部骨折患者,提示SH会增加臀部和髋部骨折风险[14]㊂
2.4其他 SH本身可表现为心悸㊁手颤㊁怕热㊁多汗,神经质㊁焦虑,运动耐量下降,影响生理和心理健康,使生活质量下降㊂临床甲亢和SH均可增加心血管病死率及冠心病发病率及病死率㊂没有明确证据表明SH可增加卒中风险㊂朝鲜的一项研究发现, SH可使老年性痴呆的危险性增加[15],但仍缺少长期随访的大规模前瞻性研究㊂
3SH的治疗原则及治疗方案
正确处理SH具有重要的临床意义㊂虽然大多数SH患者可不经治疗自行缓解但有部分SH患者最终可进展为临床甲亢,并可能出现严重的并发症㊂3.1哪些SH需要治疗对本病的治疗意见尚不一致㊂原则上依据两点:如不治疗发展为临床甲亢的风险及是否发生不良临床结局㊂尽管缺乏大型前瞻性研究,但有证据表明:①65岁以上完全抑制型SH 患者经治疗可能避免严重的心血管事件㊁骨折和进展为临床甲亢的发生;②年龄超过65岁TSH部分抑制型的SH患者,可能增加心房颤动的风险,也可
以考虑治疗;③年龄在65岁以下有症状的TSH完全抑制型的SH患者,因为有进展为临床甲亢的风险,尤其是在有症状和(或)潜在的风险因素或伴随疾病的患者也可以治疗[13]㊂
SH的治疗方法同临床甲亢症患者,有ATD㊁放射性碘治疗和手术㊂SH治疗方法的选择不能单纯依赖于生化检查结果(TSH,FT3,FT4),而应该结合甲状腺的病理表现及发病原因[16]㊂年轻的Graves 病患者有恢复的可能,故首选ATD治疗,TSH正常后应维持一段时间㊂绝经后妇女SH伴有骨质疏松者,考虑到骨折高风险,应选择ATD治疗㊂有甲亢症状㊁心房颤动或体质量减轻者为避免症状加重,也应考虑ATD治疗㊂杜馥曼等[17]研究发现小剂量甲巯咪唑(10m g,1次/d)治疗SH合并阵发性心房颤动,可使患者左心室舒张功能明显改善,窦性心律维持率高,甲减发生率低㊂有研究显示[18],丙基硫氧嘧啶联合普萘洛尔治疗SH合并阵发性心房颤动者,可协同改善血清TSH水平,改善心脏功能,有效缓解心房颤动的发生㊂对于>65岁的甲状腺自主高功能腺瘤和结节性甲状腺肿的患者首选放射性碘治疗㊂有研究对SH的患者采取131I治疗,采用心脏核磁评估治疗前后的心脏结构及功能变化,提示131I治疗SH可保护心脏功能[19]㊂甲状腺有单个或多结节者因其转化为临床甲亢的危险较高,需要治疗,治疗方法可选择手术㊂对于亚急性甲状腺炎引起的SH患者可给予β-受体阻滞剂对症治疗㊂对甲状腺激素替代治疗甲减的患者,如为甲状腺切除术后甲减和131I 治疗后甲减,应根据TSH的结果及时适当地调整甲状腺激素用量,将其维持在正常范围;如为分化型甲状腺癌行抑制治疗者,应根据肿瘤是否复发和是否发展为SH,决定甲状腺激素的替代剂量㊂
除了上述治疗之外,还应结合其他方面的一般治疗,SH属于高代谢疾病需摄入足够的热量及B族维生素保证营养供应,忌辛辣㊁刺激性食物,若甲状腺自身抗体为阳性的患者应进行低碘饮食;注意休息,作息规律,不熬夜,若失眠可用镇静药物如安定片,避免重体力劳动,保持心态平和㊁减少情绪波动;若心悸可用β受体阻滞剂改善症状㊂
3.2哪些SH不需要治疗没有数据支持年轻无症状的TSH部分抑制型SH患者需要治疗㊂这些患者不治疗的依据是发展为临床甲亢的风险较低和较弱的不良临床结局㊂小剂量甲巯咪唑治疗不改变131I 治疗后SH患者的预后,131I治疗后SH患者一般不需要小剂量甲巯咪唑治疗㊂亚洲21个国家321名医生的问卷调查发现,将近80%医生对于妊娠期间的SH仅进行随访而不给予治疗[20]㊂
3.3治疗的不良反应临床上ATD主要有甲巯咪唑及丙硫氧嘧啶,其不良反应主要为皮疹㊁皮肤瘙痒㊁肝功能损伤㊁白细胞减少症㊁粒细胞缺乏症㊁血管炎等㊂在应用ATD前应查血常规㊁肝功能,若中性粒细胞<1.5ˑ109/L或丙氨酸转氨酶㊁天冬氨酸转氨酶>正常上限2倍时,应先以升白㊁保肝为主,暂缓ATD治疗;在ATD治疗初期应每周复查血常规,每2周复查肝功能,若中性粒细胞<1.5ˑ109/L或丙氨酸转氨酶㊁天冬氨酸转氨酶>正常上限2倍时应及时停药,可应用重组人集落细胞刺激因子㊁糖皮质激素升高白细胞,异甘草酸镁㊁还原型谷胱甘肽等保肝治疗;用药治疗前3个月时少数患者可能出现皮疹和瘙痒,可用抗组胺药物对症治疗;甲巯咪唑的不良反应是剂量依赖性的,随着药物剂量的减小不良反应也会减少,而丙硫氧嘧啶的不良反应为非剂量依赖性㊂应用丙硫氧嘧啶可出现血管炎,病死率较高,故应用过程中应监测尿常规及抗中性粒细胞胞浆抗体㊂
放射性碘治疗最大的不良反应为甲状腺功能减低,选择该项治疗前应评估SH与甲状腺功能减低的利弊,甲状腺功能减低后可选择左甲状腺素钠片替代治疗,以小剂量起始(12.5~25μg/d)治疗初期每个月复查甲状腺功能调整替代剂量,待甲状腺激素水平稳定后,可3~6个月复查甲状腺功能1次㊂手术治疗SH可能导致永久性甲状腺功能减低㊁甲状旁腺功能减退症㊁喉返神经损伤等并发症㊂应根据每个患者的具体情况进行个体化方案的选择㊂
综上所述,对完全抑制型有症状的SH患者给予小剂量ATD治疗,对于伴有心房期前收缩㊁心房颤动㊁心功能不全的SH患者给予常规剂量ATD治疗,对于>65岁的甲状腺自主高功能腺瘤和结节性甲状腺肿的患者首选放射性碘治疗,年轻患者可选择手术治疗㊂
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收稿日期:2015-11-12编辑:王秋红。