头孢拉定胶囊生产工艺规程D

头孢类制剂

生产工艺规程

云华药业有限公司

目录

一、产品名称与剂型

二、产品概述

三、处方

四、工艺流程图

五、操作过程及工艺条件

六、质量标准

七、质量监控

八、设备

九、工艺卫生

十、批量及批号的管理规程

十一、物料消耗定额和物料平衡

十二、技术安全及劳动保护

十三、劳动组织岗位定员和生产周期十四、工艺沿革

一、药品名称与剂型

通用名：头孢拉定胶囊

英文名：Cefradine Capsules

汉语拼音：Toubaolading Jiaonang

剂型：胶囊剂

二、产品概述

【成份】

本品主要成分为头孢拉定，其化学名为(6R,7R)-7[(R)-2-氨基-2-(1,4-环己烯基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸。

其结构式为：

分子式：C16H19N3O4S

分子量：349.40

【性状】本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末或颗粒。

【适应症】

适用于敏感菌所致的急性咽炎、扁桃体炎、中耳炎、支气管炎和肺炎等呼吸道感染、泌尿生殖道感染及皮肤软组织感染。本品为口服制剂，不宜用于严重感染。

【规格】0.25g（按C16H19N3O4S 计）

【用法用量】

口服。成人一次1～2粒，每6小时1次，一日最高剂量为16粒。小儿常用量：按体重一日25～50mg/kg。

【不良反应】

本品不良反应较轻，发生率也较低，约6%。恶心、呕吐、腹泻、上腹部不适等胃肠道反应较为常见。药疹发生率约1%～3%，伪膜性肠炎、嗜酸粒细胞增多、直接Coombs试验阳性反应、周围血象白细胞及中性粒细胞减少等见于个别患者。少数患者可出现暂时性血尿素氮升高，血清氨基转移酶、血清碱性磷酸酶一过性升高。

【禁忌】

对头孢菌素过敏者及有青霉素过敏性休克或即刻反应史者禁用本品。【注意事项】

1．在应用本品前须详细询问患者对头孢菌素类、青霉素类及其他药物过敏史，有青霉素类药物过敏性休克史者不可应用本品，其他患者应用本品时必须注意头孢菌素类与青霉素类存在交叉过敏反应的机会约有5%～7%，需在严密观察下慎用。一旦发生过敏反应，立即停用药物。如发生过敏性休克，须立即就地抢救，包括保持气道通畅、吸氧和肾上腺素、糖皮质激素的应用等措施。

2．本品主要经肾排出，肾功能减退者须减少剂量或延长给药间期。

3．应用本品的患者以硫酸铜法测定尿糖时可出现假阳

【孕妇及哺乳期妇女用药】

本品可透过胎盘屏障进入胎儿血循环，也可进入乳汁，孕妇及哺乳期妇女慎用。

【儿童用药】尚不明确。

【老年用药】尚不明确。

【药物相互作用】

1．头孢菌素可延缓苯妥英钠在肾小管的排泄。

2．保泰松与头孢菌素类抗生素合用可增加肾毒性。

3．与强利尿剂合用可增加肾毒性。

4．与美西林联合应用，对大肠埃希菌、沙门菌属等革兰阴性杆菌具协同作用。

5．丙磺舒可延迟本品排泄。

【药物过量】尚不明确。

【药理毒理】

本品为第一代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A组溶血性链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌等革兰阳性球菌的部分菌株具良好抗菌作用。厌氧革兰阳性菌对本品多敏感，脆弱拟杆菌对本品呈现耐药。耐甲氧西林葡萄球菌属、肠球菌属对本品耐药。本品对革兰阳性菌与革兰阴性菌的作用与头孢氨苄相似。本品对淋病奈瑟菌有一定作用，对产酶淋病奈瑟菌也具活性；对流感嗜血杆菌的活性较差。

【药代动力学】

口服本品后吸收迅速，空腹口服0.5g，11～18mg/L的血药峰浓度(Cmax)于给药后1小时到达，血消除半衰期(t1/2β)为1小时。本品在组织体液中分布良好。肝组织中的浓度与血清浓度相等。在心肌、子宫、肺、前列腺和骨组织中皆可获有效浓度。脑组织中药物浓度仅为同期血药浓度的5%～10%，脑脊液中浓度更低。本品可透过血-胎盘屏障进入胎儿血循环，少量经乳汁排出。血清蛋白结合率为6%～10%。口服0.5g后6小时累积排出给药量的90%以上。少量本品可自胆汁排泄，后者的浓度可为血清浓度的4倍。本品在体内很少代谢，能为血液透析和腹膜透析清除。丙磺舒可减少本品经肾排泄。

【贮藏】密封，在凉暗处（不超过20℃）保存。

【包装】铝塑包装, 10粒/板。

【有效期】 24个月

【执行标准】《中国药典》2005年版二部。

【批准文号】国药准字H19999580

三、处方最小生产用量最大生产用量

原辅料名称质量标准 9.5万粒 190万粒

（按原料含量折合万数）头孢拉定药用标准 25kg 500Kg

四、工艺流程图

五、操作过程和工艺条件

1、原辅料预处理

生产车间根据生产指令单按SOP-SCCZ-008-C从仓库领取各种经检验合格的原料，按SOP-SCCZ-010-C进入物料预处理岗位。

2、将原料通过60目筛，进行过筛，具体操作按SOP-SBCZ-002-C执行。

3、将过筛后的原料按生产指令单数量一一称量，具体操作参见SOP-SBCZ-072-C，经复核无误后，分别在洁净容器中填写粘贴状态标志后交中转室，状态标志中应填写容器中所盛物料的品名、规格、批号、重量、操作者、生产日期等内容，具体操作见SOP-SCCZ-018-C。

4、胶囊灌装

4.1车间班组长根据原料检验结果确定粒重，经QA审核确认后方可执行，即可进行灌装准备。

4.2灌装所用空心胶丸除去外包后经物流通道进入中转室，具体进入方法见SOP-SCCZ-010-C。

4.3在灌装开始前，操作工、首先对空心胶囊进行外观检查，在300-500lux下，以纯白色背景进行，检查胶囊壳、是否属同一型号，色泽是否均匀一致，壁厚是否一致。

4.4以装量的要求调整确定填充的重量，开机试装正常后，取50粒样品送到中间控制室，由质检员进行测试，认可后即可开机，进行生产。将试机时的胶囊集中收入药品的待处理桶内，称重并记录待处理胶囊的重量。

4.5在正常的灌装过程中，操作工每15分钟检查一次装量，并及时填写记录。

4.6如果生产中称重的结果，超出控制范围，按4.4程序重复操作确定粒重后继续生产。

4.7若在填充过程中，机器出现故障，经维修人员检修，检修后对设备进行清场，待清场合格检查合格后，方可重新调机，重新调整装量，按4.4程序进行，调节粒重待检验人员认可后方可开机进行生产。

4.8具体灌装操作时，按胶囊填充工序标准操作规程SOP-SCCZ-030-C 和胶囊清洁工序标准操作规程SOP-SCCZ-031-C执行，设备操作执行SOP-SBCZ-053-C、SOP-SBCZ-027-C。

5、产品铝塑包装(内包)

5.1所用的包装材料、PVC、PTP经物料通道除尘，脱去外包进入洁净生产区。进入程序按SOP-SCCZ-010-C。进行包装外观检查。

5.2从中转室领取合格的胶囊，并核对品名、数量、批号、规格，然后进行铝塑包装机的操作，具体操作按SOP-SCCZ-039-C、SOP-SBCZ-055-C执行。

6、外包

将压制好的铝塑板计数放入洁净的容器，由内转外通道进入外包，具体操作按SOP-SCCZ-041-C，装小盒，放说明书，装入中盒，装外包装箱，经质检员复核后，放入装箱单，打包寄库。

7、工艺条件

配料：三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%。

中转室：三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%。

填充：三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%。

内包：三十万级洁净区，温度18-26℃，相对湿度45-65%。

六、质量标准：

1、原材料质量标准

3、纯化水质量标准

4、产品质量标准

5、中间体质量标准

七、质量控制

1.中间体质量标准及取样频次

质量监督员在灌装开始、中途、结束阶段，至少取3次样品，每次至少抽取10粒胶囊，进行粒重差异检查，出现不合格的情况时应立即通知操作工停止生产，进行调整，待装量检验合格后方可继续恢复生产。直到灌装完成后，所有的质量控制记录经审核，并入批生产记录。

3.包装外观检查：

铝塑包装：检查包装材料印刷内容是否正确，包装材料检查外观质量，

具体检查方法：

3.1 PTP领回上机前，其它包装材料领回使用前。

3.2生产过程中检查铝塑包装，可直接从铝塑包装机上取样，每次取10板，进行抽检。每班至少2次，每次抽检结果均应详细填写在检查记录上。

3.3其它项目检查，铝包内有无碎裂的胶囊，铝板上有无明显皱痕，压纹是否清晰，PVC吸泡是否完全，铝箔、PVC有无裂痕、气孔、批号是否清晰易辨，胶囊装填是否符合要求。

3.4外包装：

对照批生产记录检查，核对包装材料的产品的代号，批号、品名及数量，在打印批号有效期过程中，认真检查纸盒，装箱单上的印字是否符合要求。批号和有效期的印刷是否正确，字迹是否清楚。包装是否有缺陷，并把检查结果记录下来。

八、设备

主要设备计量仪器一览表

SOP-SBCZ-002-C SOP-SBCZ-049-C

SOP-SBCZ-053-C SOP-SBCZ-072-C

SOP-SBCZ-055-C SOP-SBCZ-062-C

SOP-SBCZ-067-C SOP-SBCZ-027-C

九、工艺卫生

1、工作服的要求

2、物料净化程序：物料进入洁净区域按SOP-SCCZ-010-C执行。

3、人员净化程序：人员进入洁净区域按SOP-SCCZ-002-C执行。

4、生产区域的清洁与卫生操作人员分别按以标准执行。

SMP-WSGL-009-C SMP-WSGL-010-C

SMP-WSGL-011-C SMP-WSGL-014-C

SMP-WSGL-015-C SMP-WSGL-016-C

SMP-WSGL-022-C SMP-WSGL-018-C

SMP-WSGL-024-C SMP-WSGL-019-C

SMP-WSGL-020-C SMP-WSGL-025-C

SMP-WSGL-026-C SMP-WSGL-023-C

SMP-WSGL-017-C SOP-SBQJ-042-C

SOP-SBQJ-028-C SOP-SBQJ-068-C

SOP-SBQJ-021-C SOP-SBQJ-005-C

SOP-SBQJ-005-C SOP-SBQJ-052-C SOP-SBQJ-056-C SOP-SBQJ-038-C

SOP-SBQJ-001-C SOP-SBQJ-055-C

SOP-SBQJ-002-C SOP-SBQJ-040-C

SOP-SBQJ-003-C SOP-GXQJ-002-C

SOP-GXQJ-001-C SOP-GXQJ-007-C

SOP-GXQJ-011-C SOP-GXQJ-012-C

SOP-GXQJ-016-C SOP-GXQJ-017-C

SOP-GXQJ-018-C SOP-GXQJ-021-C

5、生产所用设备和容器的清洗，操作人员应按照不同设备和容器的清洁规程，对其进行清洗，清洗后，按公司制定的状态标记管理对清洗设备容器进行标示。

6、人员行为规范：

进入洁净生产区域的操作人员必须穿戴好工作衣、帽、口罩和手套等，并按公司制定的洁净区人员行为规范约束自己的行为，避免对洁净区域的洁净状态带来污染。

十、批量和批号的管理规程

产品的最小生产量为9.5万粒，最大生产量为190万粒，在实际生产过程中一次投料量在9.5万粒至190万粒之间的生产量均为本工艺的控制范围。

品名：头孢拉定胶囊

规格： 0.25g

批量：9.5万粒/批—190万粒/批

批号管理规程见SMP-SCGL-004-C批号管理标准规程

十一、物料平衡

2、物料平衡的计算公式

实际产量

收率= ×100%

理论产量

3、物料平衡生产控制点

配制工序、填充工序、清洁工序、内包工序、外包工序

4、物料平衡标准：

原料物料平衡标准98-100%

内包物料平衡标准96-100%

外包物料平衡标准98-100%

根据验证结果按照前期实际消耗与历史水平计算各工序物料限度如下：过筛：头孢拉定胶囊损耗≤0.25%

填充：损耗≤0.5%

清洁：损耗≤0.1%

内包（铝包）：药品损耗≤0.1%

PVC损耗≤2.8%

PTP损耗≤2.8%

外包：小盒损耗不得有，发现损坏计数销毁。

外包装箱损耗不得有

十二、技术安全和劳动保护

1、技术安全：安全用电，电器设备定期检查，防止电线或插头等受潮漏电。

2、安全使用机器：定期检验注意机器的维护和保养，机器运转时禁止用手接触设备转动部位，停止运转时，注意关闭电闸、水、电、气闸阀与截门。

3、防火

车间生产区域不准带入火种；设备旁边不得堆放与生产无关的易燃物品；消防设施定期检查，遵守公司所有防火制度。凡检修必须用明火者，必得到公司动火许可证方可执行。

4、本品的生产过程中以下工序需进行特殊劳动保护。

十三、劳动组织岗位定员和生产周期

1、车间组织机构和人员配置

车间总人数75人。

过筛、配制：4小时

填充成型：40小时

铝塑包装：50小时

外包：40小时

成品全项检验：72小时

共计206小时

十四、工艺沿革

本产品稳定无须变更