第12篇-作用于肾上腺素能受体药物

O
N
O
NN
N
NH2
特 拉唑嗪
CH3O CH3O
O O
N NN
O N
NH2 多沙唑嗪
O HN
H
H2 N SO 2
N O
N
CH3O
CH3
OC2H5
坦 洛新
N H
吲哚拉 明
40
选择性α2受体阻断剂
NH
NH
H
H
CH3O
OH
O
从植物萝芙木根中提取的一
种吲哚生物碱，常用作研究
α2受体的工具药，也用于治
育亨 宾
疗体位低血压、动脉硬化、 男性性功能障碍。
41
二、β受体阻断剂（β Adrenergic Blockers）
临床上主要用于治疗心律失常、心绞痛、 高血压、心肌梗死等心血管疾病。
按脂溶性大小可分为亲脂性和亲水性两类。 亲脂性多为非心脏选择性，如普萘洛尔、 希丙洛尔，一般经肝脏代谢，易通过血脑 屏障。水溶性β受体阻断剂，如阿替洛尔、 索他洛尔，多属心脏选择性。
间羟胺
CH CH NH2
OH OCH3
CH3
甲氧明
HO
HO
CHCH2NHCH(CH3)2
OH HO
HO
异丙肾上腺素
CH2CH2NHCHCH2CH2 CH3
多巴酚丁胺
OH 10
HOCH2 HO
CF3 H2N
Cl
HO CHCH2NHC(CH3)3 OH
HO 沙丁胺醇
CHCH2NHC(CH3)3 OH 马布特罗
HO
H N
*
HO
CH3
多巴酚丁胺
OH
. HCl
26
2、选择性β2受体激动剂
儿茶酚胺类药物分子中氮原子上取代基的改变 可以影响对不同亚型受体的亲和力。氮原子上 取代基增大将减少心血管作用，而增加β2受体 激动作用。
针对儿茶酚胺结构类药物在体内易代谢分解的 特点，开发出了一系列非儿茶酚胺结构的选择 性β2受体激动剂。
29
拟肾上腺素药的构效关系-2
将儿茶酚型药物的两个羟基改变为 3,5-二羟基或保留4位羟基，而将3 位羟基改变为羟甲基或氯原子等， 由于不易被儿茶酚-O-甲基转移酶 (COMT)催化代谢而口服有效.
如特布他林、克仑特罗、马布特罗 等均是口服有效、对β2受体选择性 较强的平喘药。当苯环上无羟基时， 作用减弱，但作用时间延长，如麻 黄碱的作用强度为肾上腺素的 1/100，但作用时间延长7倍。
α受体阻断剂 β受体阻断剂。
34
一、α受体阻断剂（α Adrenergic Blockers）
有三类： 非选择性α受体阻断剂 α1受体阻断剂 α2受体阻断剂
35
1、非选择性α受体阻断剂
H N N
CH3
H
N
N
N
妥拉唑啉
HO 酚 妥拉明
CH3 OCH2CH
N CH2CH2Cl . HCl CH2
侧链氨基的α-碳原子上引入甲基，则由 于甲基的位阻效应，阻碍单胺氧化酶 （MAO）对氨基的氧化代谢脱氨，从 而使药物的作用时间延长，例如麻黄碱、 间羟胺的作用较持久。如果引入比甲基 更大的烷基，则活性下降或消失。
33
第二节、抗肾上腺素药 (Adrenergic Antagonists)
一类能与肾上腺素能受体结合，不产生 或较少产生拟肾上腺素作用，却能阻断 肾上腺素能神经递质或外源性肾上腺素 药与受体作用的药物。分为
第12章 作用于肾上腺素能受体的药物
（Drugs Affecting Adrenergic Receptor ）
1
外周神经分为传入神经和传出神经
传入神经又叫感觉神经
传出神经是将中枢发出的神经冲动传至 外周，包括自主神经系统（交感神经和 副交感神经系统）和运动神经系统
根据神经末梢释放的递质不同，传出神 经又可分为胆碱能神经（释放乙酰胆碱） 和肾上腺素能神经（释放去甲肾上腺素 和肾上腺素）。
盐酸酚 苄明
36
2、选择性α1受体阻断剂
选择性α1受体阻断剂能通过扩张血管，降低总 外周血管阻力，使血压下降，而心脏排血量无 明显变化，并较少引起心动过速副作用，降压 效果良好。
37
盐酸哌唑嗪（Prazosin Hydrochloride）
1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑
O
N
O
啉基)-4-(2-呋喃甲酰)哌嗪盐酸盐； 又名脉宁平，降压嗪。
盐酸多巴酚丁胺
HO
H N
*
OH
. HCl
化学名为（±）4-[2-[[1-甲 基-3-（4-羟基苯基）丙基]
HO
CH3
氨基]乙基]-1,2-苯二酚盐酸 盐。
选择性兴奋心脏的β1受体激 动剂，可增加心肌收缩力和 心搏量，而不影响动脉压和 心率。
24
盐酸多巴酚丁胺的合成
25
其他选择性β1受体激动剂
NHCH3 . HCl
化学名为（1R，2S）-2-甲氨基-1-苯丙-1-醇盐 酸盐；[（1R，2S）-2-methylamino-1-phenyl-
CH3
1-propanol hydrochloride]，又称盐酸麻黄素。
水溶液稳定，遇空气、日光、热不易被破坏。
是存在于草麻黄和中麻黄等植物中的生物碱， 麻黄碱能兴奋α和β受体，由于其分子中不含儿 茶酚结构，因而性质稳定，口服有效，作用持 久，但作用较弱，主要用于防治支气管哮喘、 鼻塞和低血压。
去氧肾上腺素
哌唑嗪
抑制去甲肾上 腺素释放，降 压，血小板凝 集，抑制脂肪 分解。临床上 用于：降低血 压。
可乐定
育亨宾
增强心脏功能， 舒张支气管、 分解脂肪，
升压。临床上 子宫和血管平 增加氧耗。
用于：强心、 滑肌，平喘， 临床上用于：
抗休克。
加强糖原分解。 治疗肥胖症、
临床上用于： 糖尿病。
平喘、改善微
CH3
H
H N CH2 C
H
OH
OH OH
CH3
OH
H N CH2 C
H
H
OH OH
X
氢键结合部位 阴离子部位
平面区
R构型
X
氢键结合 阴离子部位 部位
平面区
S构型
32
拟肾上腺素药的构效关系-4
侧链氨基上的烷基(R1)被非极性烷基取 代时，基团的大小与受体的选择性有密 切关系，在一定范围内，取代基愈大， 对β受体的选择性愈大，对α受体的亲和 力就愈小。当氨基上的氢被比叔丁基更 大的亲脂性基团取代时，则表现为α1受 体拮抗活性。若氨基上的两个氢均被取 代，可使活性下降，毒性增大。
CHCH2NHC(CH3)3 OH
特布他林
Cl H2N
Cl
CHCH2NHC(CH3)3 OH
克仑特罗
CHCH2 NHCH(CH3)2 OH Cl 氯丙那林
11
肾上腺素（Epinephrine）
内源性活性物质，能
OH
兴奋心脏，收缩血管，
HO
NHCH3 松弛支气管平滑肌。
临床上用于过敏性休
HO
克、心搏骤停的急救，
3
多巴胺：P95、108，与精神病有关； P121，与帕金森病有关；
4
肾上腺素能药物(Adrenergic Drugs)
作用于肾上腺素能受体的药物，分为拟 肾上腺素药和抗肾上腺素药。
5
肾上腺素受体的分类、分布、效应和 典型配基
特征 受体 亚型受体 偶联G蛋白 主要分布
肾上腺素受体
α受体
α1
16
二、α受体激动剂（α Agonists）
α受体激动剂分为选择性α1、α2受体激动剂和缺 乏选择性的α受体激动剂三类。
COOH
HO
OH
NH2
.H
HO
OH H
. H2O
COOH
HO
重酒石酸去甲肾上腺素
OH
HO
NHCH3 . HCl
盐酸去氧肾上腺素
H3CO
OH
NH2 . HCl
CH3 OCH3
盐酸甲氧明
OH
COOH
HO
NH2
.H
HO
OH H
CH3
COOH
重酒石酸间羟胺
17
盐酸可乐定（Clonidine Hydrochloride）
Cl
H
N
N
N
Cl
H
. HCl
N-（2,6-二氯苯基）-4,5-二氢 -1H-咪唑-2-胺盐酸盐；[N（2,6-Dichlorophenyl）-4,5-
dihydro-1H-imidazol-2-amine hydrochloride]，又名氯压定。
30
拟肾上腺素药的构效关系-3
多数拟肾上腺素药在氨基的β 位具有羟基（多巴胺、多巴 酚丁胺例外），此羟基的存 在对活性有显著影响，一般R 构型光学异构体具有较大活 性。
31
R-肾上腺素的支气管扩张作用比S构型异构体强45倍， 原因是R构型异构体有三部分和受体结合，而S构型异 构体只有两部分和受体结合。
27
硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate）
HOH2C HO
化学名为1-（4-羟基-3-
*
羟甲基苯基）-2-（叔
CHCH2NHC(CH3)3 . 1/2 H2SO4 OH
丁氨基）乙醇硫酸盐；
[2-(tert-Butylamino)-1-
(4-hydroxy-3-
hydroxymethylphenyl)et
α2
β1
Gp
Gi
心脏效应细胞、 血管平滑肌、扩 瞳肌、毛发运动 平滑肌
突触前膜和后 膜、血小板、 血管平滑肌、 脂肪细胞
心脏、肾脏、 脑干
β受体
β2
β3
Gs
子宫肌、气管、 脂肪组织 胃肠道、血管 壁、肝脏效应 细胞
激动后效应
激动剂 阻断剂
收缩平滑肌，增 加心收缩力，升 压，缩瞳，毛发 竖立。临床上用 于：升高血压、 抗休克。
hanol sulfate]，又名
Albutarol，舒喘灵。
28
四、拟肾上腺素药的构效关系-1
具有苯乙胺的基本结构，如碳链延长 为三个碳原子，则作用强度下降；
苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素 作用，而3,4-二羟基化合物比4-羟基 化合物的活性大。
如肾上腺素、去甲肾上腺素等都具有 儿茶酚的结构，活性较大，但该类药 物的缺点是不稳定，口服后间位羟基 迅速被甲基化代谢失活，因而常常不 能口服，而且作用时间短暂。
42
普萘洛尔的发现
异丙肾上腺素：β受体兴奋剂
β受体阻断剂
O
*
N CH(CH3)2
OH H
β受体阻断剂
普萘洛尔, β受体阻断剂
43
β受体阻断剂的基本结构类型和常用 药物
Ar (OCH2)n
βα CHCH2NHR
OH
n = 0: 苯乙醇胺类 n = 1: 芳氧丙醇胺类
44
盐酸普萘洛尔(Propranolol Hydrochloride)
一、拟肾上腺素药 二、α受体激动剂 三、选择性β受体激动剂 四、拟肾上腺素药的构效关系
9
一、拟肾上腺素药
HO
CHCH2NHCH3
OH
HO
肾上腺素
HO
CHCH2NHCH3 OH
去氧肾上腺素
HO
CHCH2NH2
OH
HO
去甲肾上腺素
HO
CH2CH2NH2
HO 多巴胺
HO
CH3O
Baidu Nhomakorabea
CH CH NH2 OH CH3
2
肾上腺素能受体(Adrenergic Receptor)
肾上腺素受体，是能与去甲肾上腺素（NE，旧称 NA）或肾上腺素（E，旧称AD）结合的受体的 总称。
去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺均为含有邻苯 二酚（儿茶酚）结构的生物胺神经递质。
儿茶酚胺类神经递质
多 巴 胺：R1=H，R2=H 去甲肾上腺素：R1=H，R2=OH 肾 上 腺 素：R1=CH3，R2=OH
临床上主要用于原发性及继 发性高血压。
18
可乐定分子的两种互变异构体
Cl N N NH H
Cl 氨基型
Cl HN N NH
Cl 亚胺型
19
去甲肾上腺素和可乐定与α受体相互 作用的分子构象
(a)质子化可乐定
(b)质子化去甲肾上腺素
20
盐酸可乐定的合成
21
其他α受体激动剂
NH N
N H CH3O
CH3O CH3O
NN N
NH2
.HCl
第一个选择性的α1受体阻断剂， 临床用于治疗各种病因引起的高
血压和充血性心力衰竭。
有α、β、γ和δ等多种晶型。不同
晶型的生物活性强度不同，其中 以α晶型的抗高血压作用最好， 因此产品对晶型有要求。
38
盐酸哌唑嗪的合成
39
其他选择性α1受体阻断剂
CH3O CH3O
Cl N
N CH3
莫索尼定
HN CH N
O
利美尼定
Cl C H
NNH
NH C NH2
Cl
胍那苄
Cl NH
CH2CONH C NH2
Cl 胍法辛
22
三、选择性β受体激动剂（Selective β agonists）
最早使用的人工合成品， 临床用于治疗支气管哮 喘发作。能兴奋β1和β2 受体。
23
1、选择性β1受体激动剂
控制支气管哮喘的急
性发作。
12
肾上腺素的不稳定性
在中性或碱性溶液中不稳定，遇碱性肠液分解， 口服无效。易氧化：
13
水溶液加热或室温放置后发生消旋化 ， 尤其在酸性条件下：
不稳定性是儿茶酚胺类药物的化学通性。
14
肾上腺素的合成
15
盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）
OH
循环。
多巴酚丁胺
特布他林
BRL 37344
美托洛尔
ICI 118551
LGP 20712A
6
内源性神经递质的生物合成
P122
7
去甲肾上腺素的一般代谢过程
去甲肾上腺素
8
第一节、拟肾上腺素药物（Adrenergic Agents）
拟肾上腺素药物或称肾上腺素受体激动剂，是一 类化学结构与肾上腺素相似的胺类药物，能产生 与肾上腺素能神经兴奋相似的效应，故又称拟交 感作用药或拟交感胺。