奥沙利铂神经毒性机制及防治研究进展

急性 感觉神经病变 主要 表现为 ： 肢端及 口周感觉异 常或迟
【 基金项 目】 南省 医药卫生 重大攻 关项 目及卫 生部科研 基金资 助项 河
目（ Ｋ ２ １ ０ ０ ２ Ｗ Ｊ ０ １ ０１ ｏ １
・ 通讯作者
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周 神经毒 性强 度也增 强 。之后 ， 可能 会 出现感觉 功能 障碍 、 感
觉协 调不能甚 至精细感觉运 动协调缺 陷（ 如书写 、 系衣扣 ， 握住
物体 ） 等。通常 发生在 奥沙利铂 治疗 几个周期 之后 ， 奥沙 利 在
铂 累积剂量达 到 ７ ０—８ ０ｍ ／ ｚ ，０ ～ １ ％ 患者逐渐 发 ８ ５ ｇｍ 后 １％ ５
临床随机 试验 中将 ５ 一氟 尿嘧啶 （ 一 ｕ 联合亚 叶酸 钙方 案与 ５Ｆ ） 奥沙利铂 联合 ５ Ｆ 一 ｕ和亚 叶酸钙方 案 比较 ， 结果 表明后 者有较
累积 性外 周 神经 毒 性 主要 表现 为 ： 体 感觉 异 常 、 木 ； 肢 麻
两周 期之 间持续 存在 ， 且随着 累积 剂量 的增加 ， 沙利铂 外 而 奥
【 关键 词 】 沙利铂 ； 经毒 性 ； 奥 神 药物副作 用
【 中图分类号 】 ９ ９ １ Ｒ７．
【 文献标识码 】 Ａ
【 文章编号 】 ０ ５ ０ １ ２ １ ０ － ８ ０ ２ ９ － ６ ６【 ０ ２） ３ ３ － ３
Ｏｘ ｌｐ ａ ｉ ｎ ｕｃ ｄ ｎ ｕ ｏ ｏ ｃ ｔ ： ｅ ｈ ｎ ｓ ａ ｈ ｒ ｐ ａ ｉ ｌ ｔ ｎ ｉ ｄ ｅ ｅ ｒ ｔ ｘｉ ｉ ｙ ｍ ｃ ａ ｉ ｍ ｎｄ ｔ ｅ ａ ｙ
小时或 几天 内 自发 缓解 ， 一般 持续不 超过 ７ｄ 。多冈接 触冷 刺
之后抗 癌谱更广 、 疗效 更好 、 毒性更低 ， 且与顺铂 和卡铂无 交叉 耐药 的铂类抗癌 药。众多 的临床研究 资料 显示 ， 以乐沙定 为代 表的奥沙 利铂 在早期 、 晚期大 肠癌 的治疗 中 ， 表现 ｝ 优越 的治 ＿ ｎ
疗 效果 和 良好 的安 全性 。在对 结直肠 癌患 者进 行的 ３项 大型
激引起 。在西 方 ， 由于西方人 喜食生 冷食 物及 饮料 ， 爱好 户外 运动 ， 因此 急性 感 觉神 经 病变 发生 率 较 高 ， 为 ８ ％ 一 ８ ％； 约 ０ ５
中国人 中发生 率较低。 １ 蓄积性外周神经毒性 ． ２
ｍａ ｉｅ ｔ ｔ ｎ ， ｃ ａ ｉｍ ｆｎ ｕ ｏ ｏ ｉ ｉ ｎ ｈ ｒ ｐ ｒ ｅ ｉ ｗｅ ｏ ｐ ｏ ｉ ｅ ｅ ｉ ｅ ｃ ｎ ｔ ｅ ｅ ｆｃ ｃ ｎ ｈ ａ ｅ ｙ ｏ ｎ ｆ ｓａ ｉ ｓ ｍｅ ｈ ｎ ｓ ｏ ｅ ｒ ｔ ｘ ｅ ｔ ａ ｄ ｔ ｅ ａ ｙ ａ ｅ ｒ ｖ ｅ ｄ ｔ ｒ ｖ ｄ ｖ ｄ ｎ ｅ ｉ ｈ ｆｉ ａ ｙ ａ ｄ ｔ ｅ ｓ ｆ ｔ ｆ ｏ ｙ ｏ ａ ｉ ｌ ｔ ｏ ｈ ‘ ｉ ｕ ｕ ｒ ａｍｅ ｔ ｆ ｈ ｓｄ ｓ ａ ｅ ｘ ｌ ａ ｉ ｆ ｒｔ ｅ ｍｔ ｏ ｓ ｅ ｔ ｎ ｉ ｉ ｅ ｓ ． ｐ ｎ ｎ ｔ ｏｔ
【 ｙ ｗｏ ｄ 】 ｘ ｌ ｌｔ ； ｅ ｒ ｔｘ ．ｙＳｄ ｆ ｃ Ｋｅ ｒ ｓ ０ ａｉ ａｉ Ｎ ｕ ０ ｉｉ ；ｉ ｅ ｆ ｔ ｐ ｎ ０ ｆｔ ｅｅ
奥 沙利铂 （ 沙定 ） 乐 是第 ３ 铂类抗 癌药 ， 代 是继 顺铂 、 铂 卡
钝， 多为轻 度 ， 在静 脉注射 给药数 小时 内发 生 ， 维持 时间短 ， 几
２ １ 年 ２ 第２ 第 ３ ０ ２ 月 卷 期
・
综
述 ・
表 １ 奥沙 利铂 神经 毒性 分级 等级 Ｎ Ｉ（ 国国立 癌症 研究 所 ） Ｃ 美 ＷＨ Ｏ 感 觉异 常和 （ ） 腱反 射 减退 或 肌 乐 沙定 专用 神经 病变 分 级表 短时 间的 感觉 异常 、感 觉麻 术
Ｉ 深 反射 消 失或感 觉 异常 （ 括 麻刺感 ），不 影 响功能 度 包 Ⅱ度 客 观感 觉 丧 失或 感 觉异 常 （ 包括 麻 刺感 ）影 响功 能 ，但 不 影 响
日常 生 活 Ⅲ度 感 觉丧 失或 感觉 异 常 ，影 响 日常生 活
严重 感觉 异 常和 （ ）轻 度无 力 两 治疗周 期 问持续 存 在 的感 觉 异 常 、感 觉麻 木 或 不 能忍 受 的感觉 异 常和 （ ）明显 的 或
５ 奥沙利铂神经毒性防治策略
５１ 一 般 防 治措 施 ．
首先， 要加 强 医患交 流 和沟通 ， 先告诉 患 者治 疗期 间应 预
避免饮食 冷物 、 呼吸较 冷空气 、 接触 冷物体 等 ， 防止诱发或 加重 神经 毒性症 状 。其次 ， 脉滴 注时 间可适 当延长 ， 静 以避免 血浆
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时 间的延 长 ， 患者 Ⅲ度 以上 的神 经病 变发生 率显 著下降 ，８个 １
月后 仅有 ０５ 的 患者有 症状 ， ．％ 因此 采用 乐沙定联 合 Ｌ ＋ 一 Ｕ Ｖ ５Ｆ 辅助 治疗 结直肠 癌 是安 全耐 受 的， 随着治疗 时 间的延 长 ， 者 患
感觉神经 病变可逐渐恢 复 。
１ 急 性 感 觉神 经 病 变 ． １
２ 奥沙 利铂神 经毒 性分 级
奥沙利铂神经毒性分级 见表 １ 。
３ 奥沙利铂神经毒性发生机制
截至 目前 ， 奥沙利铂神经毒性 的确切发生机制还不是很清楚 ，
主要认为与奥沙利铂本身的毒性蓄积及代谢产物草酸（ ） 盐 有关。
据 文 献 报道 ， 经 系 统 中 ， 神 铂类 化 合 物 在 脊 髓 背 根 中 心 神 经元 蓄积 最 多 ， 神经 根 其次 ， 周 神经 最少 ， 与 国外学 者 外 这 Ｈ ｌ ｅ 等 『报道相一致 。奥沙利铂神经毒性性 质与顺铂相似 ， ｏｉ ｓ ８ ｎ Ｉ 但 奥沙利铂 在脊 髓背 根 中心 神经元 所呈 现的病 理表 现是 因为 药物 清除速 度 较 蓄积 速度 慢 所致 。谷胱 甘肽类 药物能 够使铂
目 ， 了大肠癌 ， 前 除 奥沙 利铂 也广泛用 于 胃癌 、 卵巢癌等 恶
性肿瘤 的化疗 。但是 ， 随着奥沙利铂在 临床的应用 日益广泛 ，
展为 累积神经毒性 ， 但这种神 经毒性 易于恢复 。阂际研 究发现 ， 有 ７ ％ Ⅲ度 神经毒性 患者在 停止治疗 ３— ５个月后 神经毒 性 ５ 达到 Ｉ度 以下 ， 而且 实验 同时发 现 ， 奥沙利 铂神 经毒性 的发 生 率和严 重程度 与是否联 合 ５ Ｆ ／ Ｆ化疗没 有相关 性。 一 ＵＣ
高应答 率并 能延 长生存 期 Ｉ １ ， ２ 已成 为早 期 大肠癌 术后辅 助化
疗标准方 案和晚期 大肠癌一线 化疗方案 １ １ 既往临床试 验 ３ 。在 － ４
巾， 乐沙 定常见 的 胃肠 道 反应恶 心和 呕吐通 常为轻 到 中度 ， 用 标准 的止 吐药 可有 效控制 ， 无乐沙定相关 肾毒性 的报道 。
运动 障碍
பைடு நூலகம்
感觉 异 常 ，导 致 功能 障碍 的感 觉迟 钝
Ⅳ度 持 续感 觉丧 失 ，并影 响 功能
瘫痪
类 药物不 易蓄积在 脊髓 背根 中心 神经元 ， 挥出抗 奥沙利铂 神 发 经 毒性 的作用 ， 这也进 一步支持 了此种学说 。 Ｇ ｍｅ ｎ等 １报 道 ， 沙利 铂神 经毒性 症状 是 由于 奥沙 利 ａ ｌ ｉ ９ １ 奥 铂 对细胞膜 上离子 通道 的特殊作 用所致 ， 这是 因为其 与作用 于 神 经或 肌 肉离子通 道 的药 物或 毒物 所致 的症状 相 似。奥 沙利 铂 的急 性毒性 不存 在形 态 学上 的病 理变化 ， 而是 一种 通道 病 ， 即 奥沙利铂 通过影 响钠 离子 通道 ， 从而 增加感觉 神经元 的兴奋 性 ， 是 由于其 代谢 产 物 草 酸盐 所 致 。慢性 剂 量 累积 性 毒性 这 有病理 检查 异常及 电生理异 常 ， 可能 的机 制与急 性神经 毒性相 同， 通过 影 响钠 离子通 道 ， 剧神 经细 胞离 子转 运和 能量代 谢 加 障碍 ， 出代 偿 限制 ， 成轴 浆运输衰 竭 ， 经细胞体 缺乏 反 向 超 造 神 运输带 来的神 经生长 因子 ， 围神 经纤维 缺乏轴浆 运输 的促神 周 经发育 、 修复作用 ， 终不可避免 的出现变性 。 最
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【 ｓ ｒ ｃ 】 ｘ ｌ ｌｔ ｅｔｉ ｅ ｅａｉｎｏ ｅｐａｉｕ ｉ ｅｆｃｉｅｉ ｔｅｔ ａｍｅ ｔ ｆ ｕｔ ｌ ｓ ｌ ｍｏｓ ｎ ｌ Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｏ ａｉ ａ ｎ ｉ ｔ ｈｒ ｇ ｎ ｒｔ ｆ ｈ ｌ ｎ ｍ， ｆ ｔ ｒ ｔ ｎ ｌ ｐｅ ｏｉ ｔ ｒ ａ ｄ ａｓ ｐ ｉ ｓｈ ｄ ｏ ｔ ｔ ｓ ｅ ｖ ｎｈ ｅ ｏｍ ｉ ｄｕ ｏ
峰值 。这 是 因为 奥沙利 铂神 经毒 性可 能是 可逆 的神 经膜 功能
反 应现 象。再 次 ， 少奥 沙利铂 剂 量或 改变 治疗方 案 ， 减 可使 发 生神 经毒性 的累积剂量 阈值提高 ， 并保证疗 效 ＩＩ 。若用药 间歇 期患 者感觉异 常持续存 在不消 退 ， 可减少 ２ ％ 剂量 ； ５ 若功 能发
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・
综
述 ・
２１ ２ 第 卷 ３ ０年月 ２第期 ２
奥沙利铂神经毒性机制及 防治研究进展
陈 小兵 吕慧芳 陈贝 贝 罗素 霞‘ 郑州大学附属肿瘤医院 河南省肿瘤医院内科， 河南 郑州 ４ ０ ０ ５０ ８
【 要】 摘 奥沙利 钠是第 ３ 铂类抗 癌药物 ， 代 抗癌谱 广 、 毒副反应 轻微是 其主要特 点。但该药 的外周神 经毒性 发生率却 高 达 ９ ％， ０ 是其剂量 限制性毒性 。现对奥沙利铂 （ 沙定 ） 乐 神经毒性 表现 、 分级 、 生机制及 防治策略进行综述 ， 发 以便 为奥沙 利铂 疗程持续 和达 到更 好疗效 、 小毒性提供依据 。 更
其不 可避 免的 毒副作 用也 被发现 ， 别是 神经毒性 反 应 ， 为 特 成 其剂量 限制性毒性 ［ ６ １ 。为此 ， 本研究对 奥沙利铂 （ 乐沙定 ） 神经
毒性表现 、 分级 、 发生机 制及 防治策略综述 如下 。
１ 奥沙 利铂神 经 毒性 的表 现
奥沙利铂 诱导 的神 经毒性有 两种类型 ， 一种是快 速的急性 感觉神 经病 变 ， 另一 种通常 发生 几个周 期之后 ， 为延迟 的 累积 性的感 觉神经 病变 。在大约 ３ ／ ４的患者 当 巾， 神经 毒性的平 均 恢复时间是在 治疗 结束后 １ 内 ｌ。 ３周 ７ ｌ