关联审评法规介绍与解读

国内原料药关联审评相关政策法规介绍
十、已获得登记号的原料药、药用辅料和药包材企业，应当严格按照国家有关要 求进行管理，保证产品质量，并在获得登记号后按年度提交产品质量管理报告； 在产品发生变更时应当及时在登记平台中变更相关信息，并在实施变更前主动告 知使用其产品的药品制剂申请人。
药品制剂申请人应当对选用原料药、药用辅料和药包材的质量负责充分研 究和评估原料药、药用辅料和药包材变更对其产品质量的影响，按照国家食 品药品监督管理总局有关规定和相关指导原则进行研究，按要求提出变更申 请或者进行备案。 十一、药品制剂批准上市后或者已上市药品制剂批准变更原料药、药用辅料 和药包材后（含变更原料药供应商，药用辅料和药包材种类和供应商），国 家食品药品监督管理总局在原料药、药用辅料和药包材的公示信息予以标识。 原料药、药用辅料和药包材与药品制剂一并审评审批的其他要求，待国家食 品药品监督管理总局相关管理办法发布后实施。 本公告发布前已获得批准文号
的原料药、药用辅料和药包材相关登记要求将在登记平台建立后另行通知
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
十二、各省级食品药品监督管理部门负责对本行政区域内的原料药、药用辅料和 药包材生产企业的日常监督管理。药品制剂申请审评审批过程中，国家食品药品 监督管理总局根据需要组织对涉及的原料药、药用辅料和药包材进行现场检查和 检验。 十三、本公告自发布之日起实施，原发布的药用辅料药包材关联审评审批相关文 件与本公告不一致的，以本公告为准。
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
六、在登记平台建立的过渡期，药审中心在门户网站（网址www.cde.org.cn） 以表格方式对社会公示“原料药登记数据”“药用辅料登记数据”“药包材登记 数据”，公示的信息主要包括：登记号、品种名称、企业名称、企业注册地址、 国产/进口、包装规格、登记日期、更新日期、关联药品制剂审批情况等。原料 药、药用辅料和药包材企业在药审中心门户网站“申请人之窗”填写品种基本信 息后，将登记资料以光盘形式提交至药审中心药审中心在收到资料后5个工作日 内，对登记资料进行完整性审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的登记资 料；资料符合要求的，由药审中心进行公示。
• 字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman, 12的字符。
• 缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。
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源自文库
每页必须有编号页码。
总目录
CTD文件构成
• 模块1：行政信息和法规信息 • 本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信， 总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。 • 模块2 CTD文件综述 • 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专 家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。 • • • • • • 模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息（类似药学研究资料） 模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容 模块5：临床研究报告 提供制剂在临床实验方面的内容
国内外原辅包审评制度的区别及比较分析
关联审评制度分析： （1）与美国FDA的注册流程一致，与国际接轨； （2）对原料药、辅料和包装材料控制更加充分； （3）变更更灵活，方便； （4）对已有批准文号的原料药企业更加促进其对产品质量的关注 （5）对新的原料药企业有更多的机会；
国内外原辅包审评制度的区别及比较分析
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
2017年11月30日发布总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的 公告（2017年第146号）
• 为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓 励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）与《国务院关于取消一批 行政许可事项的决定》（国发〔2017〕46号），取消药用辅料与直接接触药品 的包装材料和容器（以下简称药包材）审批，原料药、药用辅料和药包材在审批 药品制剂注册申请时一并审评审批。 • 现就有关事项公告如下：
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
一、药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2、2.3、2.4、3、 4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、 药包材适用于本公告要求。 二、自本公告发布之日起，各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药 用辅料和药包材注册申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称 药审中心）建立原料药、药用辅料和药包材登记平台（以下简称为登记平台）与 数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料 和药包材登记资料，获得原料药、药用辅料和药包材登记号，待关联药品制剂提 出注册申请后一并审评。
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
三、原料药登记资料主要内容：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量 控制、对照品、药包材、稳定性等。具体内容应当符合《关于发布化学药品新注 册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016 年第80号）中原料药药学申报资料要求。 四、药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特 性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究等。具体内容应当 符合《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品 监督管理总局通告2016年第155号）中药用辅料申报资料要求。 五、药包材登记资料主要内容：企业基本信息、药包材基本信息、生产信息、质 量控制、批检验报告、稳定性研究、安全性和相容性研究等。具体内容应当符合 2016年第155号通告中药包材申报资料要求。
原料药、药用辅料和药包材关联 审评解析以及申报资料CTD格式介 绍
内容目录
• 1. 国内原料药关联审评相关政策法规介绍 • 2. 国内外原辅包审评制度的区别及比较分 析 • 3. 附件 • 4. CTD介绍
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发了《关于深化审 评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，并发出通知，要求各 地区各部门结合实际认真贯彻落实。首次提出关联评审的内容 • 其中：实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包 装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联 审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关 企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材 料的质量负责
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
七、对已受理未完成审评审批的原料药、药用辅料和药包材注册申请，由药 审中心生成原料药、药用辅料和药包材登记号，并将申报信息导入上述登记数据 表后对社会公示。申请人应按本公告要求将申报登记资料以光盘形式提交至药审 中心。新申报的药品制剂（含变更原料药、药用辅料和药包材的补充申请）中使 用已有批准文号的原料药、药用辅料和药包材，该原料药、药用辅料和药包材也 应按要求进行登记。 八、药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材，或者专供特定 药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材，可在药品制剂申请中同 时提交原料药、药用辅料和药包材资料（资料要求参照本公告执行），不进行登 记。 九、药品制剂申请人可选用已有登记号的原料药、药用辅料和药包材进行研究， 提出上市申请或者变更原料药、药用辅料和药包材申请。药品制剂与原料药、 药用辅料和药包材不是同一申请人的，药品制剂申请人应当在申报资料中提供原 料药、药用辅料和药包材上市许可持有人或者企业的授权使用书
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国内外原辅包审评制度的区别及比较分析
国内原批准文号制度与关联审评制度分析：原批准文号特点: （1）可获得独立的批准文号； （2）可获得独立的GMP证书； （3）销售时只要有批准文号和GMP证书，相应的供应商变更相对容易简单 原批准文号存在的问题： （1）注册时间周期长 （2）变更困难，变更周期长； （3）以往的原料药的杂质研究不充分； （4）制剂企业使用时，杂质研究不充分； （5）原料药控制不充分；
关联审评的变化： 1. 主体责任变化，强调上市许可人，制剂厂家更大的责任； 2. 供应商审计更加重要； 3. 5年的注册审核，调整为每年的年报； 4. 对于老的注册批件，集中清理，完善杂质研究，进一步工艺核对的完善。
附件一：平台展示
附件二：授权书样本
CTD的背景介绍
• 什么是CTD?
• Common Technical Document for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use (CTD)人用药品注册通用技术文件；
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
• 2017年12月4日，总局办公厅公开征求《原料药、药用辅料及药包材与药品制 剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》意见。 药品上市许可持有人承担制剂质量的主体责任，建立以制剂为核心，原辅包 为基础的质量管理体系。 原辅包企业对所生产的产品质量负责，应当与药品上市许可持有人建立供应 链质量管理制度，根据协议持续稳定地供应符合制剂质量的原辅包产品，提 交必要信息供药品上市许可持有人评估和控制由原辅包引入制剂的质量风险， 并接受药品上市许可持有人开展的供应商审计。 原辅包企业应当将产品变更信息提前告知药品上市许可持有人，并及时登记 变更后的原辅包登记资料。药品上市许可持有人应当及时了解原辅包的变更 情况，及时评估原辅包变更对制剂质量的影响。
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制剂完成专业审评、现场检查以及注册检验（如有需要）且均符合要求的， 该制剂通过技术审评送总局审批，符合要求的批准上市并允许原辅包在该制 剂中使用。制剂的注册证明文件注明原辅包企业及登记号信息。总局发给原 辅包质量标准、生产工艺等技术文件，对同一原辅包存在不同登记号的，按 不同登记号以及质量标准进行区分管理。
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目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；
CTD的排版要求
• CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利 于审查内容和快速查找。 • 纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（ 8.5×11``）文档和表格应留出余 地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。
国内原料药关联审评相关政策法规介绍
• • 原辅包在完成登记后获准在上市产品中使用前，如有变更应当及时登记，并 在年度报告中汇总变更信息。 制剂审评审批期间，如原辅包发生变更，药品上市许可持有人应当评估原辅 包变更对制剂变更的影响并开展相关研究。如因原辅包变更导致制剂发生重 大变更，需撤回重新申报。 获准在上市制剂中使用的原料药，上市后变更按总局相关规定和技术指导原 则执行。获准在上市制剂中使用的药用辅料和药包材，除另有规定外，变更 由药用辅料和药包材生产企业主动开展相应评估和研究后执行。已上市制剂 变更按相关规定执行。 药审中心在对制剂进行审评过程中，对于已经获准在上市制剂中使用的原辅 包，根据现行技术要求进行技术审评。药审中心可以根据制剂的质量需要， 要求原辅包企业修改技术标准。
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国内原料药关联审评相关政策法规介绍
• 本办法施行前已获准在上市制剂中使用的原辅包仍可继续在原制剂中使用。 原辅包企业应当按照本办法建立完善的原辅料供应链质量管理制度，申报管 理方法另行规定。 药审中心对制剂及其使用的原辅包进行共同审评，原辅包登记资料不符合相 关技术要求的，药审中心告知原辅包企业补充资料。制剂及其使用的原辅包 均提交补充资料后，重新启动审评程序。 制剂在药审中心通过专业审评后，总局根据需要组织核查单位对该制剂使用 的原辅包启动现场检查和注册检验工作，现场检查和注册检验应当符合相关 规定。境外制剂企业单独提出进口制剂申请的，总局可视情况对原辅包一并 启动现场检查工作。
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