带状疱疹临床诊疗

带状疱疹的临床诊疗要点
带状疱疹是潜伏在脊神经后根感觉神经节或颅神经节内的水痘疱疹病毒(vericella-zoster virus，VZV)再激活所致，水痘－带状疱疹病毒可以引起两种不同的疾病综合征：水痘和带状疱疹。

初期感染表现为水痘(vericella 0r chickenpox)，通常发生在易感的儿童；潜伏在脊神经后根神经节内的病毒再激活，导致皮肤出疹和疼痛，称为带状疱疹(herpes zoster or shingles)。

疱疹消退后仍长期遗留自发性疼痛，痛觉异常，痛觉敏感或感觉改变，称为带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)。

对于病人和医务人员来说，带状疱疹和PHN仍然是难治性疼痛，尽管对其病理生理和临床表现等各个方面有了新的认识，但在很大程度上我们仍然不能预防和有效地治疗带状疱疹的疼痛，尤其是PHN，这也是今后我们要亟待解决的课题之一。

一、带状疱疹的诊疗
带状疱疹的发病率随年龄急剧增加，儿童或年轻人约1／1000，65岁以上则为4－12／1000。

在美国90％以上成年人的水痘－疱疹病毒血清抗体阳性，这些人群都具有发生带状疱疹的危险。

随着年龄增加所伴发的免疫力降低是导致带状疱疹发病的最常见原因；有些恶性疾病、恶性疾病的化疗和放疗所导致的免疫力降低，HIV感染，器官移植后应用免疫抑制药物，以及某些疾病应用激素治疗等均会增加发生带状疱疹的危险。

（一）带状疱疹的自然病程与临床表现
1. 自然病程带状疱疹的前驱症状有头痛，畏光和不适，很少有发热。

常见首发症状是局部皮肤的异常感觉，可表现为瘙痒，麻刺感或剧烈疼痛，这些症状一般先于皮疹1－5天；疱疹的特点为首先出现红色斑丘疹或丘疹，24-48小时逐渐发展成清晰的疱疹丛、疼痛性囊状小泡或大疱皮疹，3－5天后变为脓疱，进一步发展成脓疱疹和溃疡；疱疹1－2周结痂；2－4周愈合，多遗留疤痕和永久性色素沉着。

皮肤损伤最严重是在疱疹出现后的4－7天，皮疹是单侧的，很少超过中线，通常累及单侧的1－2个皮神经节，可出现线条状的出血，局部淋巴结肿胀。

最常受损的神经为脊神经，尤其是T4－T6，其次为颈神经和三叉神经，少于1％的病人可发生双侧带状疱疹。

带状疱疹发生在三叉神经第一支，尤其是鼻睫毛支，有可能导致眼的并发症和永久性视觉障碍。

在免疫功能完整的病人不会同时发生多部位的，不连续的皮节受损，虽然部分病人的疱疹可重叠邻近的皮节，对预后并无重要意义。

2. 临床表现带状疱疹的临床表现各异，但至少有两点相同：皮疹和疼痛，皮疹如前所述。

疼痛是急性带状疱疹的最常见症状，事实上，所有带状疱疹的病人都有程度不同的疼痛，疼痛可发生在皮疹出现之前数天或数周，疼痛与疱疹也可同时出现。

极少数病人为非典型性疱疹，偶见只有皮节疼痛，而无皮疹出现。

疼痛的性质通常为“锐痛”或“刺痛”，灼痛为常见的疼痛性质，90％病人表现有痛觉异常。

感觉过敏（hyperthesia），感觉迟钝(hypothesia)，触物感痛(dysthesia)和异常疼痛(allodynia)。

带状疱疹的临床经过可分为三个阶段，病毒与人体之间的相互作用影响着疾病的发展过程和临床表现。

病程的第一阶段是潜伏在脊神经后根神经节内的病毒再激活和复制，机体失去了免疫监控和对病毒的免疫力；第二阶段为临床症状期，出现带状疱疹和疼痛，病毒引起神经节－神经－神经末梢
－皮肤一系列症状和体征，机体产生抗病毒反应，病毒与宿主之间的炎症反应导致细胞溶解；第三阶段是带状疱疹的结局，病毒被抑制或在中枢神经系统和内脏播散，引起全身的抗病毒反应。

对于免疫功能完整的病人带状疱疹最严重的并发症是带状疱疹后神经痛，其他的并发症包括：脑膜炎（meningoencepalitis），病毒性肺炎，单侧耳聋，脑血管炎，脊髓炎（myelitis），脊髓出血，眶肌炎，肾动脉闭塞，颈动脉闭塞，结肠假性梗阻，膈肌麻痹，心内膜炎，肾病综合征等。

带状疱疹病人的传染性比水痘低，疱疹的液体具有传染性，可通过接触感染；虽然病毒不能在结痂中存活，但可通过呼吸道传播。

(二) 带状疱疹的病理学
带状疱疹的病理学特点是脊神经后根神经节的坏死和瘢痕，进而导致运动和感觉神经纤维的变性和破坏。

疱疹病毒导致末梢神经，脊神经后根，后根神经节的出血性感染，并向中枢性播散进入脊髓和脑脊膜。

在脊神经后根神经节和脊神经后根出现出血性炎症反应，可累及脊髓和脑脊膜，脊髓的前后角，单神经突轴突的损伤；末梢神经变性和脱髓鞘，纤维化，细胞侵润，围绕着损伤区域起源于皮肤的神经末梢数量减少，粗的有髓纤维也被破坏。

在皮疹出现9天后上述改变可在同侧脊神经后根出现，并可持续5－9个月。

感染可沿着脊神经后根向脊髓和脊膜播散，引起局部脊膜炎，脑脊液细胞异常增多和脑脊膜炎，还可播散到脊神经前根运动神经引起局部麻痹。

在中枢神经系统也出现病理性改变，表现有脊髓后角的急性退行性变，单侧节段性脊髓炎，软脑脊膜炎，尸检发现有脊髓后角的萎缩]。

在急性带状疱疹期，病毒直接激活伤害性感受器的初级传入纤维，皮肤、末梢神经、神经根、后根神经节和脊髓的炎性改变可是大部分病人的疼痛原因。

尸检显示中枢神经系统有结构损伤，可能也与疼痛有关。

除了神经损伤外，病毒颗粒从感觉神经到皮肤和皮下组织的感染和炎症反应导致了这些组织的损伤，引起初级传入神经元的兴奋和脊神经后角神经元的改变；并由此导致末梢和中枢的敏化，引起痛觉异常和痛觉过敏和感觉缺失。

(三) 带状疱疹的诊断
临床诊断主要依据疼痛和疱疹，出现带状疱疹是特有的体征，一般可据此做出诊断。

但皮肤受损的部位和表现可能是不典型的，尤其是免疫功能异常的病人，常需要实验室检查确诊。

可以通过病毒培养，但水痘－疱疹病毒不稳定，而且用拭子采集的标本，病毒很难复活。

直接的免疫荧光检验比病毒培养更敏感，更快捷；此外，还可以鉴别单纯疱疹（herpes simplex），柯萨奇病毒（coxsackievirus）感染引起的疱疹。

聚合酶链反应技术可用于检测体液和组织中水痘－疱疹病毒的DNA。

急性带状疱疹在皮疹出现之前，可能与许多疼痛性疾病混淆，需要仔细询问病史和全面临床检查，这些疼痛性疾病包括胸膜炎，胆囊炎，急腹痛，椎间盘源性疼痛，肌筋膜炎，以及冠心病，心包炎，神经疾病等。

(四) 带状疱疹的治疗
带状疱疹的治疗原则是促进疱疹的愈合，缩短病程，缓解疼痛，预防并发症；对于免疫功能异常的病人，还应当预防和减少病毒的扩散。

急性带状疱疹需要综合治疗包括药物，神经阻滞，物理疗法和基础治疗等。

药物治疗包括抗病毒，抗抑郁，糖皮质激素，阿片类药物和体表制剂，常用药物见表1。

目前常用的抗病毒药物有万乃洛韦（valacyclovir），泛昔洛韦（Famciclovir），阿昔洛韦（Acyclovir），疱疹出现后72小时内，应用抗病毒药物可特异性缓解带状疱疹的症状和体征，缩短病毒的传播期，加快疱疹的愈合，减轻疼痛的程度和疼痛期。

临床上万乃洛韦和泛昔洛韦比阿昔洛韦更有效，免疫缺陷的病人更容易发生并发症，多需要静
脉输注阿昔洛韦；对于带状疱疹性眼炎应当尽早应用抗病毒药物，以减少后期发生眼部并发症。

万乃洛韦产生的血药浓度是口服阿昔洛韦的3－5倍。

常用剂量每8小时1000mg。

但延长万乃洛韦的服用期从7天到14天，并无增加任何疗效。

泛昔洛韦常用剂量为每8小时500mg，临床上，万乃洛韦和泛昔洛韦疗效相当，故在治疗急性带状疱疹时首选。

阿昔洛韦，万乃洛韦和泛昔洛韦临床应用都很安全，病人耐受性很好。

几无禁忌症，对肾功能不全的病人需要调整剂量；妊娠妇女慎用。

肾上腺糖皮质激素应当与抗病毒药物联合应用，可缩短病期，加速疱疹的愈合，缓解疼痛，减少镇痛药物的应用，提高生活质量。

但不能预防PHN的发生，也不能缩短PHN的病期。

肾上腺糖皮质激素禁用于糖尿病和溃疡病病人。

阿片类药物对于神经病理性疼痛效果不佳，尽管有些报道有一定的效果，也有人认为效果不佳与剂量不足有关。

抗惊厥药物对神经病理性疼痛有效，尤其是电击样疼痛和刺痛，目前认为咖巴喷叮效果较好。

体表制剂辣椒素耗竭P物质达到镇痛。

5％利多卡因贴剂或乳胶表面应用也可缓解疼痛，减轻异常疼痛，其作用机制与抑制神经末梢的钠通道有关。

临床上，必须提供24小时的镇痛治疗，神经阻滞可有效地缓解疼痛，包括表面麻醉，局部浸润，神经干阻滞，交感神经阻滞和硬膜外阻滞。

对于持续性疼痛病人可应用缓释、长效的阿片类药物。

对症状治疗包括保持皮损区清洁和干燥，以防止表面细菌感染。

皮损区可覆盖消毒透气的非粘连的覆料，预防与衣物的接触。

此外，加强营养，注意休息。

二、带状疱疹后神经痛的诊疗
带状疱疹与带状疱疹后神经痛的时间界限是人为制定的，尚无统一的标准，可从4周，6周，8周到6个月不等。

临床上，有人将疱疹出现后疼痛持续超过1个月定为带状疱疹后神经痛，其中大部分病人在随后的1－2个月内，疼痛逐渐减轻。

疼痛超过4个月考虑为慢性带状疱疹后神经痛，一般来说，带状疱疹后神经痛的疼痛至少3－6个月。

最近多将带状疱疹分为急性带状疱疹疼痛（疱疹出现后30天），亚急性带状疱疹疼痛（疱疹出现后30－120天）和带状疱疹后神经痛（疱疹出现后疼痛至少持续120天）。

也有人将带状疱疹疼痛定义为“带状疱疹相关的疼痛”，包括从疼痛发生到疼痛消失。

带状疱疹后神经痛也可在急性带状疱疹疼痛消失一段时间后再发生。

尽管积极治疗急性带状疱疹和预防带状疱疹后神经痛，仍然有10－70％的病人发生带状疱疹后神经痛，因为在疱疹出现时，引起神经病理性疼痛和PHN的病理性改变已经发生。

带状疱疹后神经痛的严重程度和持续时间与病人的年龄有密切关系，老年人多发，严重的疱疹和剧烈的疼痛，发热和炎症反应等均加重带状疱疹后神经痛的疼痛。

发生PHN的危险因素包括：高龄，急性带状疱疹期间剧烈疼痛，严重疱疹和疱疹出现前受累皮肤前驱性疼痛。

病人如果具有上述所有的危险因素，则疼痛持续6个月以上的可能性为50－75％。

(一) 带状疱疹后神经痛的临床表现
疼痛通常为持续性灼痛，少数病人为波动性疼痛或绞痛。

疼痛的特点是从后中线沿着单一的皮肤节段向腹侧播散，一般来说疼痛以单一的神经节段为主，虽然有时累及上下的神经节段。

在疼痛的区域可发生痛觉减退（hypalgesia），感觉异常（paresthesia）和感觉过敏（hyperesthesia）。

PHN病人的疼痛，在临床上有两个明显不同的表现类型：（1）有些病人在疼痛区域仅有很轻微的感觉缺失，而异常疼痛非常严重；（2）有些病人有不同程度的
异常疼痛，疼痛的最大区域超出了疤痕范围，并有明显的感觉缺失。

此两种病人对在最疼痛区域内皮下注射局麻药物的反应明显不同，有异常性疼痛和保留有感觉的病人可获得明显镇痛效果；而有明显感觉缺失的病人则无镇痛效果。

保留感觉的PHN病人为“刺激性伤害感受器”（irritable nociceptor）型神经病理性疼痛，而感觉明显缺失的病人属于“传入神经阻滞”（deafferentation）型神经病理性疼痛。

需要指出的是这两种感觉异常的类型可以在同一个病人的不同皮肤区域存在或同一部位重叠存在。

(二) 带状疱疹后神经痛的病理生理机制
病毒颗粒复制，播散到脊神经后根，再到脊髓；并通过末梢感觉神经下行到皮肤；病毒颗粒还可以进入血液循环。

病毒的复活引发皮肤炎症，免疫反应，出血，末梢神经和中枢神经及其神经纤维的破坏。

随着神经元的破坏，涉及末梢和中枢神经系统的典型病理生理机制引发了与带状疱疹后神经痛有关的疼痛。

有些病人的末梢感觉神经并未死亡，受损神经轴突“神经芽”表现出超兴奋，引起了自发性兴奋、阈值降低和超敏等神经病理性疼痛。

PHN的病理生理可能涉及末梢和中枢机制，在PHN病人，粗纤维神经元首先受损消失，这种选择性的粗纤维神经元受损导致了节段性疼痛调控的能力。

按照疼痛的闸门理论，这将增加疼痛冲动向脊髓中枢的传导，因此，PHN也是传入神经阻滞性疼痛。

末梢神经受损导致的感觉迟钝性疼痛可能由于伤害性传入纤维损伤和再生所致。

痛觉异常可能是初级传入纤维功能破坏所致。

至少有三种病理生理机制参与了PHN的疼痛：（1）初级传入感受器的解剖形态完整，但处于异常极度活跃的状态，在产生疼痛和维持异常性疼痛中起着重要作用；可用“刺激性伤害感受器”来描述这种功能异常，但解剖完整的初级传入感受器。

（2）异常性疼痛和广泛性C纤维变性同时存在，此种异常性疼痛系皮肤内完整的、低阈值Aβ纤维的“芽突”进入到脊髓后角的表层，直接与二级疼痛传递神经元连接所致，即这些病人的动态机械性异常疼痛系因异常的中枢连接所致。

（3）在明显感觉缺失，但无异常性疼痛的区域，表现有持续的疼痛，即感觉缺失性疼痛。

这些病人系传入阻滞引发了中枢神经系统中疼痛传递神经元活性的状态的改变。

尽管后两种机制是间接性的，主要来自动物实验，但可以肯定PHN 有许多独立的病理生理机制参与。

事实上，对于个体病人的疼痛都存在一个以上的机制，而且这些引发疼痛的机制在PHN的疾病过程中还可以发生变化。

(三) 带状疱疹后神经痛病人的诊断与评估
带状疱疹后神经痛的临床诊断多不困难，因为大部分病人均可回忆在受损的皮肤出现过疼痛和疱疹，在受损部位遗留有疱疹愈合后的色素沉着和瘢痕也有助于诊断。

诊断最困难的是具有带状疱疹后神经痛的疼痛特点，而无带状疱疹的病史，称为类似带状疱疹的疱疹或无疱疹的带状疱疹。

对于这些病人，血清学的检查有助于确定诊断。

带状疱疹后神经痛的临床诊断标准：1）有急性带状疱疹的病史；2）持续的灼痛，绞痛或酸胀痛（aching）；3）间断性锐痛；4）各种感觉异常，包括异样感觉；5）痛觉异常；6）疼痛持续时间超过120天。

有些病人在最疼痛的区域表现有感觉缺失，包括麻木性疼痛(anesthesia dolorosa)或传入神经阻滞性疼痛（deafferentation pain）。

尽管带状疱疹后神经痛通常随时间而减弱，但有些病人的疼痛会持续数月，甚至数年，常明显影响病人的生活质量。

对于所有的慢性神经病理性疼痛的病人，最重要的是进行全面的医学和神经生理学的检查和评估，以及并发症状和疼痛对病人生活及功能的影响。

在确立PHN 的诊断后，应当全面评估PHN相关性疼痛的机制特点和严重程度，以及这些疼
痛对病人心理和社会生活，生理功能的影响。

老年人机体状况，合并病和生活质量应当全面考虑。

这些检查和评估应当作为带状疱疹后神经痛治疗方案的基础。

(四) 带状疱疹后神经痛的治疗
PHN是一个复杂的疾病状态，治疗很困难，应以生物心理社会学模式个体化治疗。

鉴于PHN疼痛机制的复杂性和多元性，单一的药物治疗只能作用于疼痛的某一机制，效果多不佳；神经阻滞，包括局部浸润，神经干，神经节和椎管内阻滞，对于急性带状疱疹疼痛的治疗效果肯定，但对于PHN值得进一步探讨[；因此，需要综合治疗，包括心理学和行为学治疗，尤其是对于顽固性疼痛以及长期遭受PHN折磨的病人。

目前PHN的治疗尚无确切和规范的治疗方法，许多方法用于PHN的治疗，但病人对各种方法的反应差异很大，效果不一。

加巴喷叮和5％利多卡因贴剂是治疗PHN的一线药物。

药物治疗主要集中在作用于精神的药物和抗惊厥药物（表2）。

临床上证实阿片类，三环抗抑郁药物，咖巴喷的可减轻疼痛的程度和缩短病期[2]。

咖巴喷叮目前为PHN治疗的第一线药物，此药的副作用比抗抑郁药物小，短期应用有效，病人耐受性也好，最大剂量可用到3500mg/天；但长期应用和个体化用药仍然需要进一步的临床试验和探讨。

最近咖巴喷叮的同类药物Pregabalin也试用于临床。

阿密曲替林（amitriptyline）对灼痛有效，而抗惊厥药物对刺痛或针刺样疼痛有效，吩噻嗪类药物（羟哌氟丙嗪，fluphenapine）对触物感痛（dysesthesia）有效。

局部或区域性神经阻滞，包括躯体和交感神经阻滞，尤其是持续硬膜外阻滞或交感神经阻滞对预防急性带状疱疹期间的中枢敏化和末梢敏化可能有一定作用，可短时间缓解PHN，尚缺乏长期疗效的证据。

各种体表制剂也可短期缓解PHN。

其他治疗方法包括：低能量激光治疗急性期带状疱疹，以预防PHN；交感神经节毁损性阻滞；静脉或局部注射氯胺酮；非选择性NMDA受体拮抗剂，美沙芬（dextromethorphan）；经皮神经电刺激（TENS）等均用于PHN的治疗，有不同的疗效（表3）。

超声波，神经根切断术和交感神经切断术，脊神经后根进入区毁损术等治疗PHN效果不佳[1]。

PHN是疼痛性神经病理性疾病，可导致躯体性，社会性和情感性功能的损伤。

尽管现在已有许多的治疗方法，但是今后仍然需要我们进一步探讨那种药物对那种疼痛和病人最有效，那些治疗方法组合，在何种情况下可有效的缓解疼痛，如何组合药物，介入和心理学治疗方法。

三、带状疱疹后神经痛的预防
PHN最理想的治疗方法可能是预防其发生，但目前的临床治疗尚不能有效预防其发生。

鉴于水痘－疱疹病毒的体液和细胞免疫反应随年龄增高而减低，接种疫苗可能再恢复这些免疫力。

水痘是VZV病毒引发的最初感染，感染的愈合与病毒诱发的VZV特异性记忆性T细胞免疫有关。

这些记忆性T细胞不断的被周期性接触水痘或潜伏在体内的VZV病毒隐性再激活所加强[3]。

VZV特异性记忆T 细胞随着年龄增高而减少，减少到一定的阈值后，增加了带状疱疹的发生率。

在老年人应用带状疱疹疫苗可预防VZV特异性T细胞的降低到发生带状疱疹的阈值以下，理想的话可提高这种特异性免疫力。

美国带状疱疹预防研究组对38546例60岁以上的病人进行了减毒的Oke/Merck VZV活疫苗预防试验。

此种活疫苗可以减低60岁以上老年人带状疱疹发病率61.1%, 减少带状疱疹后神经痛的发病率66.5%；并明显减轻带状疱疹病人的疼痛和伴随症状。

试验用活疫苗导致的严重并发症较少，全身副作用，住院率以及致死率均较低。

预防作用的可能机制
为活疫苗促进了人体对VZV病毒的免疫力。

该试验结论认为减毒的Oke/Merck VZV活疫苗对60岁以上预防免疫功能完善的老年人可明显降低带状疱疹和带状疱疹后神经痛的发病率。

儿童用的Oks系的减毒疫苗并不能明显增强老年人T细胞的反应，同时，临床上还应当确定疫苗的保护期，是否需要多次加强免疫。

尽管VZV再激活引起的带状疱疹并非致命性疾病，但是带状疱疹和带状疱疹后神经痛可严重影响老年病人的生活质量，需要我们积极的预防和治疗。

治疗带状疱疹的常用药物
药物常用剂量最大剂量次／天用药天数
抗病毒药物：阿昔洛韦200mg 800mg用药天数7-10；万乃洛韦500mg 1000mg 用药天数5-7；泛昔洛韦250mg 500mg用药天数5-7
类固醇激素：强的松40－60mg/d 3周内逐渐减量或地塞米松等激素；
营养神经药：维生素B1或B12或甲钴安等
镇痛药物：非甾体类；阿片类；奥施康定30mg用药天数2 ；美施康定30mg 用药天数2
抗抑郁药物：三环类阿米替林12.5-25mg 75-200mg 用药天数1
抗癫痫药物：加巴喷叮100-300mg 1200mg用药天数3 逐渐加量100-300mg
卡马西平100mg 300mg用药天数3 逐渐加量100mg
局部制剂：阿昔洛韦软膏；5％利多卡因3贴(700mg) 4-12h
.用于PHN治疗的药物：抗抑郁药,三环抗抑郁药,抗癫痫药物,加巴喷叮
局麻药及抗心律失常药物：静脉利多卡因滴注,慢心律,阿片类
表面制剂：利多卡因，辣椒素,阿司匹林,氯压定, 氯胺酮0.075mg/kg ,iv γ—氨基丁酸衍生物巴氯芬NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体拮抗剂，右美沙芬(dextromethorphan)
PHN治疗的选择
1) 三环抗抑郁药：许多三环抗抑郁药可用于PHN的治疗，常用药物包括阿米替林（amitriptyline），desipramine, nortriptyline。

2) 抗惊厥药物：虽然有些抗惊厥药物可用于PHN的治疗，只有加巴喷叮效果最可靠。

3) 5％利多卡因贴剂
4) 其他体表制剂：辣椒素，阿司匹林，利多卡因软膏，可乐宁氢氯化物药膏等。

5)阿片类药物：奥施康定，美施康定，多瑞吉等。

许多研究表明阿片类药物不仅通过抑制脊髓去甲肾上腺素和血清素系统，还直接抑制初级伤害感受器传入纤维和脊髓后角的神经元等机制，缓解PHN病人的疼痛，包括顽固性疼痛。

6) 其他治疗方法：NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体拮抗剂，右美沙芬(dextromethorphan)，抗病毒药物，神经阻滞和鞘内注射肾上腺糖皮质激素，γ-氨酪酸拮抗剂巴氯芬（baclofen），脊髓电刺激，椎管内注入镇痛药物，以及手术切除疼痛的皮肤等。