同位素标记化合物

在医院中，大部分放射性药物是通过适当的放射性核素将现在
进口或国产药盒 ( 冻干品 ) 复溶制备，这种复溶操作导致形成 一种新的化合物，因此也必须进行质量检测。药盒和放射性核 素的质量控制由生产者进行，最后一步制备的放射性药物由核 药房或具有 GMP(good manegement programme) 标准资格的 核医学科进行。理化性质和生物学的质控为最主要的两方面内 容。有条件的单位，例如放射性药物临床药理基地根据 GCP(good clinical practice) 尚可进行生物学分布和显像 、毒性效应与药物动力学试验。
同位素标记化合物
放化纯度鉴定 - 平面液相色谱 : 纸、聚酰胺薄片、薄层层析测量法
慈云树 hydrcys@126.com
• 放射性药物的质量管理和控制
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72 前年我们开始涉足放射性核素标记化合物；那年我们被告知自己研制的标记核素化 合物如直接用于病人，必需先将详细实验资料正式报卫生部药检所审批；当时国内最风 行是搞“恶性肿瘤阳性显像剂”我们搞 99mTc 标记搏来霉素（如今好像还能见到报道）， 那时我们还搞过“多聚磷酸盐即现在的 PYP” 经过卫生部药检所批准才用于病人
1 ）理化性质：包括物理外观、粒子大小、 pH 以及化学、放射性核纯度 和放射性化学纯度等。 2 ）物理外观：静脉注射前要观察保证它是颗粒状或是真溶液。颗粒状 包括胶体、白蛋白聚合大颗粒、微球和红细胞。真溶液包括所有其他液体放 射性药物。 3 ）粒子大小：用超高显微镜检查胶体粒子大小应为 1~100μm ，用光学 显微镜检查聚合粒子大小应为 10~100μm ，放射性药物聚合颗粒超过 150μm 的离子应该弃去，以避免阻塞肺小动脉。 4 ） pH 值：放射性药物的 pH 值可在 2~9 范围。 5 ） 放射性核纯度：放射性核纯度是指放射性药物中所要求的放射性核 素占总放射性的比重。在核药房中所要检查的主要是存在的放射性核杂质， 放射性核杂质可用 NaI(TI) 或 Ce(Li) 半导体多道能谱分析仪或测定放射性 核素的半衰期的方法来检测。
谱分析条件及仪器等）。
4 、房屋设施 达到《放射性药品使用许可证》（第二类）的要求；制备正电子类放射性药品的还应有相应的 制备和放射防护设施。
（四）《放射性药品使用许可证》（第四类） 1 、放射性药品使用范围 （ 1 ）《放射性药品使用许可证》（第三类）规定的放射性药品； （ 2 ）可研制和使用放射性新制剂以适应核医学诊治新方法、新技术的应用。研制范围仅限国内市场没有或技术条件限制而不能供应的品种 。 2 、人员 （ 1 ）除具有《放射性药品使用许可证》（第三类）规定的人员外，还应有 10 年以上核医学临床工作经验的正高级专业技术职务人员； （ 2 ）具有核医学技术专业高级技术职务的人员； （ 3 ）具有药学、化学等相关专业博士学位的副高级以上专业技术职务的人员； （ 4 ）具有核物理或生物学位、中级专业技术职务的核物理或辐射剂量学专业技术人员。 3 、仪器与设备 （ 1 ）达到《放射性药品使用许可证》（第三类）的要求； （ 2 ）具备与研制放射性制剂相适应的基本仪器和设备。包括药物合成、分析、药效学、内辐射吸收剂量等实验所需仪器、净化设备和配 制设备等。 4 、房屋设施 （ 1 ）达到《放射性药品使用许可证》（第三类）的要求； （ 2 ）具备与所配制制剂相适应的配制、净化、质检和放射性制剂研制的实验室设施； （ 3 ）具备符合国家规定的动物实验的基本条件和设施。 （五）管理制度 申请《放射性药品使用许可证》的医疗机构，应由主管院长、核医学科主任等有关成员组成领导小组，负责本单位使用放射性药品的安全监 督检查工作，并建立以下制度： 1 、放射性药品采购、登记、使用、核对、保管及注销制度； 2 、放射性药品配制、质控及记录制度； 3 、仪器设备的使用、管理制度； 4 、体内放射性药品使用、观察制度； 5 、卫生防护和废物处理制度； 6 、放射性药品不良反应、放射性污染的紧急处理及报告制度； 7 、研制放射性制剂的申报制度（仅限第四类）；
（二）《放射性药品使用许可证》（第二类） 1 、放射性药品使用范围 （ 1 ）体内诊断、治疗用一般放射性药品（系指根据诊断、治疗需要，对购入的放射药品进行简单的利用稀释或不稀释 用于病人的品种。如碘 [131I] 化钠口服液、邻碘 [131I] 马尿酸钠注射液、氯化亚铊 [201Tl] 注射液等）； （ 2 ）即时标记放射性药品生产企业提供的已配制完成的含锝 [99TC] 注射液。 2 、人员 （ 1 ）具有取得医师执业证书，经核医学专业培训一年以上，并获中级以上专业技术职务的人员； （ 2 ）从事放射性药品治疗的医疗机构，还必须配备核医学副高级以上专业技术职务的人员； （ 3 ）操作放射性物质的人员应持有卫生行业部门发给的《放射工作人员证》。 3 、仪器与设备 （ 1 ）具有表面沾污监测仪； （ 2 ）配备满足辐射防护要求的储存、操作、废弃物处置设备； （ 3 ）开展体内放射性药品诊断：必须配备经标定的活度计（井型电离室）、功能测定仪（甲功仪或肾 图仪）或显像设备（ γ 闪烁照相机或单光子发射计算机断层仪）； （ 4 ）开展体内放射性药品治疗：必须配备经标定的活度计（井型电离室）、显像设备（ γ 闪烁照相机或单光子发射计 算机断层仪）；开展甲状腺疾病治疗的必须配备甲功仪。 4 、房屋设施 （ 1 ）具有与诊断和治疗相适应的实验室和病房；使用含等效活度 1.11GBq 以上的碘 [131I] 或其它核素放 疗的医疗机构应有专用病房； （ 2 ）实验室设通风橱，具有放射性药品用的具洗刷和卫生消毒设施； （ 3 ）具备防昆虫和防尘设施； （ 4 ）具有辐射防护要求的存放含放射性核素的分析药盒和废弃污物的设施； （ 5 ）具有安全防盗设施。 射性药品治
（ 2 ）生物学试验：包括无菌、热原、毒性和生物分布等。 1 ）无菌：无菌系放射性药物中没有活的微生物，它是通过对所有制备 材料和溶液高压灭菌或用 0.22μm 微孔滤膜器过滤完成的。 2 ）热源：为了避免热源污染放射性药物，所有玻璃器皿和装备应在 200℃ 干热 2 小时，溶液应使用双蒸水制备并尽可能使溶液通过灭菌 AI2O3 柱。 含有热源的静脉注射液注射后 0.5 ～ 2 小时，可产生发热、寒战、白细胞减 少、关节疼痛、潮红、出汗以及头痛。 3) 毒性：毒性系组织对给予药物的负面药理学反应。放射性药物不引起 药理学反应，因为使用的化合物极微量仅为示踪量，然而要求生产者保证放 射性药物中的非放射性成分在毫克级水平是无毒的。 4) 生物分布：将一种放射性药物样品注射到指定的动物模型，间隔一定 的时间处死动物，解剖取出器官并测定每个器官的放射性，计算每个器官占 注入剂量的百分率及靶和非靶器官比率，与过去这种制剂的结果进行比较， 如果结果很一致，那么该制剂有可能适用于人体。
“ 上海核医学科组织管理及人员职责项目规程” 中有关 [99mTc] 放射性药品质量控制
鉴于锝 [99mTc] 放射性药品的特殊性，为了保证锝 [99mTc] 放射性药品质量及其用药安全有效，根据《药品管理法》和 《放射性药品管理办法》，特制订本指导原则。本指导原则适 用于即时标记放射性药品生产企业和自行制备锝 [99mTc] 放射性 药品的医疗机构（具有第三类以上《放射性药品使用许可证》 对锝 [99mTc] 放射性药品的质量控制。
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有关核素标记化合物规范的早期会议
（摄于莫干山会议、黄山会议的部分照片）
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1989 年 1 月国务院发布《放射性药品管理办法》，它对放射性药品的定义及 品种范围作了规定，同时对放射性药品的研制、临床研究和审批、生产经营 、进出口、包装、运输、使用标准及检验等的有关管理作了严格规定，这说 明我国放射性药品是已纳入法制管理的轨道了。
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2000 年 10 月国家药品监督管理局和卫生部联合颁发《关于印发医疗机构制 备正电子类放射性药品管理暂行规定的通知》，使正电子药物制备的管理有 章可循。为了更好地指导临床应用，药品监督管理局在北京、上海、成都等 地设立了 5 个放射性药物临床药品基地。总之，与核医学显像仪器相对而言 ，我国医用放射性药品绝大多数为国内生产、供应，仅少数依靠进口，而管 理法规相对健全，使生产单位及核药房制剂有章可循；但认真贯彻执行还有 待努力。
保证标记化合物质量的关键：
① 切实可行的生产工艺流程； ② 化学纯度； ③ 放射性核纯度； ④ 放射化学纯度； ⑤ 比活度； ⑥ 使用期 ( 有效期 ) ； ⑦ 无菌、无热源。
有关放射性药品质量控制
放射性药物的质量保证与控制
一、放射性药物的分类 1 、成品放射性药物：由核药房或特定的核素、核药品生产单位供应。 2 、半成品放射性药物：指标记化合物配套药盒及标记核素，包括发生器制备核素。 3 、用药前即时制备的放射性药物：例如 99mTc-MDP 等。 4 、体内标记放射性药物：例如体内标记红细胞。 二、《放射性药品使用许可证》的分类 根据国食药监安 [2003]199 号四部委文的通知精神，《放射性药品使用许可证》分 为四类。 在“核医学科组织管理及人员职责项目规程”中有关放射性药品质量控制有比较清楚 的说明。
（三）《放射性药品使用许可证》（第三类） 1 、放射性药品使用范围 （ 1 ）《放射性药品使用许可证》（第二类）规定的放射性药品； （ 2 ）采用放射性核素发生器及配套药盒自行配制的体内诊断及治疗用放射性药品； （ 3 ）采用市售自动合成装置自行制备的正电子类放射性药品。 2 、人员 （ 1 ）具有《放射性药品使用许可证》（第二类）规定的人员； （ 2 ）具有负责放射性药品的配制、质量控制的专职技术人员； （ 3 ）具有掌握核物理或辐射计量专业知识的技术人员。 3 、仪器与设备 （ 1 ）达到《放射性药品使用许可证》（第二类）规定的相应条件； （ 2 ）具有保证无菌操作的净化设备；制备正电子类放射性药品还应具备加速器、自动合成装置、高能 正电子成像设备； （ 3 ）具备与所用放射性药品质量检测相适应的检验仪 器和设备（如：测定化学纯度的纸色
◆ 年夏正明是具体操作者（是我的核药实验导师）；后来的 35 年在核药上他执全国之牛
耳！只是不少搞核药研究的人説他过于严厉甚“霸道”！他跟我説“审批核药品必需严 格，人命关天不能马虎”
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74 年卫生部药政局将放射性药品纳入药政管理轨道，列为部管药品，并于 1975 年颁发 了《中华人民共和国卫生部放射性药品标准》收载了 15 个品种，至 1985 年 12 月共有 36 种放射性药品制订了国家药品标准。《中华人民共和国药品管理法》的有关规定会同 原工业部发出通知，对其生产、经营单位进行检查、验收和核发《放射性药品经营许可 证》，并颁发检查验收细则，作为发证依据，
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5 ）放射化学纯度：放射化学纯度是指放射性药物中所要求的化学形式的放射
性占总放射性的比重。放射化学纯度可用液相色谱、平板色谱或柱色谱法测 定。在核药房，核药品的放射化学分析通常采用平板色谱法，而柱色谱法通 常用于研究和开发。采用高压注入小直径离子的柱子称作高压（也有称高效 液相色谱）液相色谱 (HPLC) 技术，以区别于重力进行的流式技术。在 HPLC 系统中通常配用紫外线 (UV) 及射线探头， HPLC 可用于分离在结构上十分相 近的样品组分。 HPLC 设备复杂价格不菲；而且使用耗材也很贵；纸条或聚氨脂薄板层析 法放射化学纯度测定方法成熟、设备相对便宜；耗材也很一般；抄作简单、 出结果快！我国多数放射性药品开始都是用该方法进行检测鉴定的。 当然 HPLC 是很好的放射性药品尤其是分子 PET 显像剂的放射性化学纯度 鉴定设备！！！
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1987 年 3 月根据《中华人民共和国药品管理法》和卫生部、核工业部 (85) 卫药字 83 号 文规定，由核工业部同意，卫生部审核批准，当地省、自治区、直辖市卫生厅 ( 局 ) 颁 发了放射性药品生产、经营许可证的通告。
所知关于“放射性药品管理”
• • 药典委员会下设核药品专业组；开始由卫生部药品生物制品鉴定所核药品室主持（当 时由夏正明与等做实验室工作），负责核药品规范的制定及协调执行和执法。 我国最早几个标记化合物都是哪里鉴定和发证的，我们研究的标记化合物应用于临床 都由那里先鉴定、批示放行。（ pyp 、 99mTc-buniamycin ）我国最早的五大标记 131 I- 马尿酸、 203Hg- 新醇、 198AU- 胶体、 32P- 胶体、单体 32P 溶液（当时在北京化工厂 二车间标记组生产）都是由卫生部药品生物制品检定所鉴定所鉴定发证，并进行跟 踪 监督。并进行所説的“批批检”；早期 401 所生产的 99Tc-99mTc 、 113Se-113mIn 发生器也 都是同一程序进行鉴定和质量监督。 《药品管理法》和《放射性药品管理办法》中引入了比较详细的 核药品生产质量控制 （ quality control,QC ）等管理规定细则。 按前述《放射性药品管理办法》 99mTc 、 MDP 、 DTPA 、 dx 、 MIBG 等都是半成品，不 可直接使用，在按规定程序“标记”并检验合格后方可用于病人。 多种核医学显像剂都属于前述范畴；同位素标记需要按其说明书规定的条件标记和质 量检测数据符合规定才能视为“制药”过程完成用于病人！