耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗原则

中华结核和呼
２ ０ ０ ８ 年４ 月第 ３ １ 卷第 ４ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｔ ｕ ｂ ｅ ｒ ｅ Ｒ ｅ ｓ ｐ ｉ ｒ Ｄ ｉ ｓ ． Ａ ｐ ｒ ｉ ｌ ２ ０ ０ ８ ． Ｖ ｏ ｌ ． ３ １ ． Ｎ ｏ ． ４
・ 继 续 教 育 园地 ． 感染 ．
耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的治疗原则
李冬 陈佰义
药物使用； （ ３ ） 医院内发生的感染； （ ４ ） 接受胰岛素治疗的糖 尿病； （ ５ ） 血管内装置。 但社区相关性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ患者通常缺乏这些危险因素。目 前对于社区相关性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ还没有一个公认的定义。根据美
２ ０ 世纪４ ０ 年代初期人类发现的第１ 个抗生素— 青霉 素在临床用于治疗金黄色葡萄球菌等引起的感染。随着青
霉素的 大 量 使 用， １ ９ ４ ４ 年Ｋ ｉ ｒ ｂ ｙ ［ 〕 第１ 次在科学杂志 报道了
产青霉素酶的金黄色葡萄球菌。进人５ ０ 年代产青霉素酶金 黄色葡萄球菌感染在世界范围内不断增加， 为解决金黄色葡 萄球菌因产生青霉素酶而对青霉素发生耐药问题， １ ９ ５ ９ 年 第１ 个耐青霉素酶半合成青霉素— 甲氧西林开始使用。 但１ ９ ６ １ 年在英国 某医院发现了第 １ 株耐甲氧西林金黄色葡 萄球菌（ Ｍ Ｒ Ｓ Ａ ） 。随后 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ在全世界范围内广泛传播， 成 为医院感染的重要病原体之一。由于 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ具有多重耐药 性， 可以引起高危人群的严重感染， 因此得到了世界各国的 普遍关注， 目 前Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染已成为全球性的公共卫生问题， 与乙型病毒性肝炎和艾滋病并称为世界三大感染性疾病。
国 疾病控制和预防中 心定义［ ［ ４ １ ， 社区相关性一 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 是指在
门 诊或人院４ ８ ｈ 内即分离出Ｍ Ｒ Ｓ Ａ菌株； 患者无 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感 染或定植的历史； 无护理中心居住史； 未接受临终关怀； 不需
要血液透析； 在过去 Ｉ 年中无外科手术史以及无永久性导管 或医疗装置植人。社区相关性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染多发生在社区儿
童和年轻人， 主要是因经济条件差、 居住环境恶劣以及身体 接触多的人群， 包括男性同性恋、 运动员、 军队以及监狱等。
二、 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 感染的 治疗
Ｍ 医院获得性 Ｒ Ｓ Ａ主要引起高危患者肺部和血流感染； 社区相关性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ则更易导致皮肤软组织感染， 但也会引起
一、 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 的 危险 因 素
人类是 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ的 储菌库， Ｍ Ｒ Ｓ Ａ携带者是造成 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 传
播的重要因素。 ３ ０ ％一 ６ ０ ％的健康成人有金黄色葡萄球菌 定植， 其中１ ０ ％一 ２ ０ ％为长期定植， 定植的部位主要在鼻前 庭。Ｉ 型糖尿病、 血液透析、 静脉药瘾者、 外科手术以及获得
如 坏死 性肺炎和骨髓炎等 严重感染［ ｓ ［ ｏ Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 有迁移包括
骨、 关节、 ’ 肾 脏和肺等特定部位形成脓肿的倾向， 成为反复发 生感染的潜在病因， 对于临床上尽管给予了适当的治疗， 但 对于仍然持续发热的患者， 应该评价有无迁移脓肿的发生。 万古霉素、 替考拉宁等一直作为治疗Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的首选
药物在临床上广泛应用。但近年来 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ对糖肤类药物的 敏感性逐渐下降， 尤其是异质性万古霉素中介的金黄色葡萄
性免疫缺陷综合征的患者金黄色葡萄球菌（ 包括 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ ） 的
定植率明显增加。金黄色葡萄球菌定植者发生金黄色葡萄 球菌感染的危险性升高。Ｍ Ｒ Ｓ Ａ通过患者与患者、 环境与患 者之间进行传播。患者与患者之间通过医务人员的手进行 传播可能是 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ的主要传播途径。另外 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ可以在外 界物体表面存活数天至数周。因此， Ｍ Ｒ Ｓ Ａ也可以通过医务 人员的手从物体表面传播到患者。 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的危险因素包括老年患者、 男性、 人住 Ｉ Ｃ Ｕ ， 慢性病患者、 先前抗菌药物的应用、 皮肤豁膜屏障破坏、 导管
球菌（ ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ ） 、 万古霉素中介的金黄色葡萄球菌（ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ ） 以及 万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌（ Ｖ Ｒ Ｓ Ａ ） 的出现使耐药金 黄色葡萄球菌的治疗面临着空前的危机； 而社区相关性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ的出现则促使人们对 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的治疗进行重新
评价。
的 放 置 等。 Ｏ ｚ ｔ ｏ ｐ ｒ ａ ｋ 等 ［ ２ １ 对 外科Ｉ Ｃ Ｕ 病房Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 感染的 危
险因素进行了调查。结果表明在外科 Ｉ Ｃ Ｕ中最常见的
Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染是血流感染， 其次是 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ肺炎和切 口感染。单
１ ． ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ与Ｖ Ｉ Ｓ Ａ ： ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ是指原代菌对万古霉素敏感，
但存在耐药的细胞亚群 ， 经过长时间的万古霉素筛选之后变
成均质性Ｖ Ｉ Ｓ Ａ ［ ６ １ ｏ ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ目 前被认为是Ｖ Ｉ Ｓ Ａ的 前体， 主要
出现于存在Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的病例， 与脉冲场凝胶电泳（ Ｐ Ｆ Ｇ Ｅ ） 图谱相似， 因此推测ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ可能来源于Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 。由于ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ 主要见于长期应用糖肤类药物治疗 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的医疗机构， 因此认为 ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ的发生与大量使用万古霉素造成的选择压
因素分析显示 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的危险因素包括： 人住 Ｉ Ｃ Ｕ的时 间、 机械通气、 中心静脉导管的放置、 完全胃肠外营养、 先期 抗菌药物使用、 鼻前庭Ｍ Ｒ Ｓ Ａ定植以及在同一个Ｉ Ｃ Ｕ中同时 有２ 例以上患者有 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ定植。通过多因素分析进一步确 定人住 Ｉ Ｃ Ｕ的时间、 中心静脉导管的放置、 先期抗菌药物使 用和同一个 Ｉ Ｃ Ｕ中同时有 ２ 例以上的患者有 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ定植是
力有 关［ ［ ＇ ＇ ｏ ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ 的 发生率呈现上升趋势。 Ｒ ｙ ｂ ａ ｋ 等报道
ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ的发生率从 １ ９ ８ ６年至 １ ９ ９ ３ 年的 ３ ． ３ ％上升至 ２ ０ ０ ３
Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 感 染的 独 立危险因 素。 Ｌ ｉ ｂ ｅ ｔ ｒ 等［ ’ 〕 报 道Ｍ Ｒ Ｓ Ａ的 独立
危险因素为： （ １ ） 患者的来源是否来自 疗养院； （ ２ ） 先期抗菌
作者单位： １ １ ０ ０ ０ １ 沈阳， 中国医科大学附属第一医院感染病科 通讯作者： 陈佰义
年至２ ０ ０ ６ 年的２ １ ％ ｏ ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ的发现能够回 答为什么体外药 物敏感试验显示对万古霉素敏感的Ｍ Ｒ Ｓ Ａ 感染病例， 在临床
治疗过程中却出现治疗失败。由于常规的检测方法很难发
现ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ ， 因此 ｈ Ｖ Ｉ Ｓ Ａ的发生率明显增加预示着糖肤类抗菌 药物的疗效将越来越差， 病死率将不断增加。 自２ ０ ０ ２ 年在美国报道了第 １ 例Ｖ Ｒ Ｓ Ａ之后 ， 目前共发
中华结核和呼吸杂志２ ０ ０ ８ 年４ 月第 ３ １ 卷第４ 期 Ｃ ｈ ｉ ｎ Ｊ Ｔ ｕ ｂ ｅ ｒ ｃ Ｒ ｅ ｓ ｐ ｉ ｒ Ｄ ｉ ｓ ， Ａ ｐ ｒ ｉ ｌ ２ ０ ０ ８ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ １ ， Ｎ ｏ ． ４
现了７ 例Ｖ Ｒ Ｓ Ａ 感染。Ｖ Ｒ Ｓ Ａ的出现虽然只是个别现象， 但
却是金黄色葡萄球菌耐药性不断提高的必然现象。因此 ， 应
患者中的研究结果显示利奈哇胺具有良好的组织穿透性， 在 骨、 脂肪 、 肌肉、 软组织以及炎症性水泡液中具有较高的药物
该优化抗菌药物使用， 最大限度的减少细菌耐药现象发生。 ２ ． Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染的治疗： Ｍ Ｒ Ｓ Ａ虽然被称为耐甲氧西林金
浓 度。 研 究结 果表明 〔 ８ － ９ ］ ， 利奈［ １ 胺与万古霉素比 较具有良
好的肺组织穿透性 ， 因此治疗由 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ引起的医院获得性肺
黄色葡萄球菌， 但该菌除了 对甲氧西林耐药外， 包括对 Ｒ 一 内
酞胺类药物在内的多种抗菌药物也表现为耐药。医院内获 得性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ携带葡萄球菌染色体 ｍ ｅ ｃ 盒（ Ｓ Ｃ Ｃ － ｍ ｅ ｃ ） Ｉ 、 Ｉ、 Ｉ Ｑ ； Ｃ Ａ － Ｍ Ｒ Ｓ Ａ主要携带 Ｓ Ｃ Ｃ － ｍ ｅ ｃ Ｉ Ｖ 和Ｖ。Ｓ Ｃ Ｃ － ｍ ｅ ｃ Ｉ 、 Ｉ、 ｍ
炎的临床有效率以及生存率都明显优于万古霉素。对于皮
肤软组织感染利奈哇胺也具有良 好疗效。１ ９ ９ ８ 年至２ ０ ０ ４ 年
在北美、 拉丁美洲以及欧洲进行的 Ｓ Ｅ Ｎ Ｔ Ｒ Ｙ细菌监测结果表
明〔 ‘ “ １ ， 由 金黄色葡萄球菌引起的皮肤软组织感染中 利奈哇
胺和万古霉素都是高度有效的药物， 敏感率达 １ ０ ０ ％。有限
的研究还表明利奈哇胺是治疗由 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ引起的慢性骨髓炎 安全、 有效的药物。连续使用 ６ 周利奈哇胺 ， 在平均随访时
基因片段较大， 携带多重耐药基因， 除对 Ｒ 一 内酞胺类抗菌药 物耐药之外， 对大环内 醋、 林可酞胺类等多种非 ｐ 一 内 酞胺类
抗菌药物耐药； Ｓ Ｃ Ｃ － ｍ ｅ ｃ ｗ基因碱基序列长度短并缺乏编码
对除Ｒ 一 内 酞胺类之外抗菌药物耐药的基因。因此目 前对于
医院内获得性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染， 糖肤类药物仍为首选， 另外新开 发的利奈哇胺（ ｌ ｉ ｎ ｅ ｚ ｏ ｌ ｉ ｄ ） 、 达托霉素（ ｄ ａ ｐ ｔ ｏ ｍ ｙ ｃ ｉ ｎ ） 、 替加环素 （ ｔ ｉ ｇ ｅ ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ ｅ ） 也可选用； 而社区相关性 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ感染除了上述 药物之外， 还可以根据病情选择林可酞胺类、 大环内醋类、 氟 哇诺酮类以及复方磺胺甲唔哇等抗菌药物。 糖肤类抗菌药物： 万古霉素是第 １ 个上市的糖肤类抗菌 药物， 一直保持着对 Ｍ Ｒ Ｓ Ａ的强大压力。替考拉宁是继万古 霉素后又一个对革兰阳性球菌具有强大活性的抗菌药物， 其 化学结构、 作用机制、 抗菌谱和排泄途径均与万古霉素相似。 万古霉素和替考拉宁主要作用于细菌的细胞壁（ 为杀菌 剂） 。糖肤类抗菌药物对革兰阳性球菌（ 如金黄色葡萄球 菌） 、 表皮葡萄球菌（ 包括甲氧西林耐药株） 、 化脓性链球菌、 肺炎链球菌、 草绿色链球菌及大多数肠球菌拥有良好的抗菌 活性， 对革兰阳性杆菌（ 如白喉棒状杆菌） 、 厌氧革兰阳性杆 菌（ 如艰难梭菌等） 也具有很好的抗菌活性。由于近年来对 糖肤类抗菌药物不敏感的革兰阳性球菌不断的出现， 对于限 制糖肤类抗菌药物的使用的呼吁也越来越多。美国疾病控 制和预防中心建议应该在以下情况使用万古霉素： 耐甲氧西 林葡萄球菌感染； 肠球菌及链球菌性心内膜炎； 多重耐药耐 青霉素肺炎链球菌（ Ｐ Ｒ Ｓ Ｐ ） 所致的脑膜炎； 高度怀疑革兰阳 性球菌感染的粒细胞缺乏症患者； 经甲 硝哩治疗无效的艰难 梭菌所致假膜性肠炎。在以下情况则不宜使用万古霉素： 外 科常规预防用药； 中心或周围静脉导管留置者的全身或局部
间达２ ２ 个月的 全部１ ４ 例患者病情痊愈〔 １ １ ］ 。 另外利奈噢 胺
联合复方磺胺甲呼哇用于治疗 Ｖ Ｒ Ｓ Ａ感染获得成功， 表明利 奈哇胺与其他抗菌药物联合应用应深人进行研究。呕吐、 腹 泻等胃肠道症状是利奈哇胺最常见的不 良反应 ， 还可引起可
逆 性骨 髓抑 制， 包括 血 小板 减 少和 可逆性贫血〔 １ ２ ］ 。 因 此， 以
下患者应该每周监测血常规： 接受利奈哇胺治疗超过 ２ 周；
先期存在骨髓抑制的患者以及与具有骨髓抑制作用的药物 联合使用。利奈哇胺上市之后发现了一些长期应用利奈哇 胺后发生的新的不良反应， 包括停药后往往也不能恢复的眼
和外周神经病变仁 ” １ 。
是一种新型的四环素类即甘氨酞环素类的抗 替加环素： 感染药物， 由米诺环素衍生而来。替加环素为广谱抗菌药 物， 对革兰阴、 阳性菌及厌氧菌都具有抗菌活性。在革兰阳 性球菌方面大多数的试验结果表明， 替加环素对于苯噢西林 敏感或耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌均具 有明显的抗菌活性， Ｍ Ｉ Ｃ 二 只有０ ． ５ ｍ 酬Ｌ 。替加环素对从美 国Ｈ ｅ ｒ ｓ ｈ ｅ ｙ 医疗中心分离出的Ｖ Ｒ Ｓ Ａ也能够抑制其生长。对