胆管癌相关分子及其标记物研究进展
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❖其他：结、直肠切除术后，慢性伤寒( typhoid)带 菌者，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)
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扩散方式
❖局部浸润：
围管浸润
淋巴转移： 肝可向经组达上肝织5浸十c，润二m 特肝指别门肠是部韧肝带LN门L并N部进、胆入肝管肝总癌内动，，脉深向旁度下LN 腹腔种植：曾门转有静移肝脉至门紧腹部靠腔胆于动管胆脉癌管旁种后L植N方，于，进卵并一巢被步的肝转报十移道二至，
中段胆管癌(胆总管第一段)：自胆囊管开口 处至十二指肠上缘，占10-25％
下段胆管癌(胆总管第二、三、四段)：自 十二指肠上缘至十二指肠乳头，占10-20％
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图示
5
流行病学
❖ 尸检资料显示胆管癌的发病率约为0.01%～0.2% ❖ 美国胆管癌的年发病率约为十万分之一～二 ❖ 肝门部胆管癌占其中的40%～60% ❖ 胆管癌的发病率逐年升高
❖先天性胆管囊性扩张症(congenital choledochal cysts dilatation ) 2.8%～28%发生癌变
❖肝吸虫(华支睾吸虫，Chinese liver fluke)感染 ❖ 乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染 ❖ 致癌剂：钍、亚硝酸胺、异烟肼等
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病因
❖胆肠吻合术后(biliary-enteric anastomosis )：包 括经十二指肠括约肌成形术(transduodenal sphincteroplasty)、EST、胆总管十二脂肠吻合 术(choledochoduodenostomy) 和肝总管空肠吻 合术(hepaticojejunostomy)，后者发生率略低
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❖与肿瘤转移关系密切的细胞外基质蛋白2 （ECM2）在胆管癌样本中的表达水平明显 低于原发灶样本。一般认为，恶性肿瘤的 侵蚀转移是一个动态连续的过程。而胞外 基质蛋白是肿瘤转移的重要组织屏障，与 之相关基因的表达水平降低会直接导致肿 瘤细胞转移能力的增强。
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胆管癌相关分子及其标记物研究 进展
Contents
1
胆管细胞癌
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3
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4
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2
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胆管的解剖
3
胆管癌的分类
肝门部胆管癌(上段胆管癌)：又称Klatskin瘤， 自左右肝管至胆囊管开口处，占50-75％
2.胆道感染 36%合并感染时出现典型的胆管炎表现
3.其他
食欲不振、恶心呕吐、乏力、消瘦、体重减轻、 胆道出血
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Байду номын сангаас
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胆管癌的临床表现
❖胆管癌的典型体征
1.胆囊肿大 中下段胆管癌查体可触及肿大的胆囊，
若不伴胆道感染Murphy’s征阴性。肝门 部胆管癌胆囊缩小不可触及。
2.肝肿大
亦指腹称肠主为韧动k带脉ruk、旁enGLbNlius；rsgo转瘤n移鞘至包胰裹前，、最胰易头受后侵 LN进而侵及胰头
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胆管癌的临床表现
❖胆管癌的典型症状
1.黄疸
进行性、无痛性黄疸是胆管癌最重要、最突 出的症状，常伴有全身搔痒、小便颜色加深， 严重时出现白陶土样便，50%患者出现皮肤 瘙痒和体重减轻。
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❖p27 基因为重要的抑癌基因， 其表达水平 降低导致其对复合物活性的抑制效应， 使 CDK 的活化效应递增， 驱动细胞周期的运 行， 从而使细胞增殖与分裂过快、 过多乃 至肿瘤形成。胆管癌中 p27 的表达是反映 肝门部胆管癌生物学行为， 在肝内胆管癌 的发生、 发展和生长方式等方面起到重要 作用。
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❖与分泌相关的基因白血病抑制因子（LIF） 的表达在胆管癌样本中的表达水平则较对 照组发生显著升高。LIF是一种抑制细胞分 化的细胞因子，可以由许多细胞分泌，它 的表达能使细胞处于一个相对去分化的状 态。而这类去分化的肿瘤细胞对于肿瘤的 增值和转移又是必须的。
肋缘下可触及肝脏，黄疸时间较长可
出现腹水或双下肢浮肿。
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❖1 蛋白类标记物
12
❖胆管癌栓中锚蛋白重复域11（ANKRD11） 表达水平均较原发灶显著下降。最新的研 究表明ANKRD11与抑癌基因P53为共激活 因子，这些基因表达水平的改变提示癌栓 肿瘤细胞有可能通过抑制自身凋亡来适应 胆管内的碱性环境并维持增值。
❖胆管癌样本中BAX基因的表达水平显著低 于原发灶，蛋白凋亡家族成员BCL2蛋白相 关X蛋白（BAX），它与BAK一起被认为 是启动细胞凋亡的必需信号。
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❖2 癌基因及抑癌基因
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❖Ras 癌基因: Ras 癌基因编码21 000 蛋白 质， 与 G 蛋白有关， 并且具有 GTP 酶的 活性。Ras 基因产物可受自发性或化学性 致癌的单点突变而激活， 导致产生表型的 恶性表现。
❖ K－ras 基因点突变在胆管癌形成过程中起 重要作用。
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❖C－myc 癌基因编码的产物为 P62核内蛋 白， 可导致细胞无限分裂， 使细胞向恶性 转化。在胆管癌组织中 P62 的阳性表达率 较高。C－myc 的表达与胆管癌细胞分化 程度、 组织学分级和有无肿瘤转移等生物 学特性相关。
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p53 抑癌基因是迄今为止人类肿瘤研究中研 究最为广泛的基因。野生型 p53 基因为抗 癌基因， 而突变型p53 基因在机体内发挥 着癌基因的作用。 Kang 等用 PCR 法检测 到肝内胆管癌组织中 p53 基因的突变率为 30%， 用免疫生化法检测到肝内胆管癌组 织中 p53 基因过度表达为 25%。p53 基因 在肝内胆管癌的发生、 发展和生长方式等 方面起到重要作用。
(1)真实发病率上升 (2)诊断水平提高 ❖男性多于女性 3:2
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病因
❖肝胆管结石( hepatolithus, hepatolithiasis ) ：1/3 的胆管癌合并胆管结石，胆管结石5-10%发生胆管 癌
❖原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis)
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扩散方式
❖局部浸润：
围管浸润
淋巴转移： 肝可向经组达上肝织5浸十c，润二m 特肝指别门肠是部韧肝带LN门L并N部进、胆入肝管肝总癌内动，，脉深向旁度下LN 腹腔种植：曾门转有静移肝脉至门紧腹部靠腔胆于动管胆脉癌管旁种后L植N方，于，进卵并一巢被步的肝转报十移道二至，
中段胆管癌(胆总管第一段)：自胆囊管开口 处至十二指肠上缘，占10-25％
下段胆管癌(胆总管第二、三、四段)：自 十二指肠上缘至十二指肠乳头，占10-20％
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图示
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流行病学
❖ 尸检资料显示胆管癌的发病率约为0.01%～0.2% ❖ 美国胆管癌的年发病率约为十万分之一～二 ❖ 肝门部胆管癌占其中的40%～60% ❖ 胆管癌的发病率逐年升高
❖先天性胆管囊性扩张症(congenital choledochal cysts dilatation ) 2.8%～28%发生癌变
❖肝吸虫(华支睾吸虫，Chinese liver fluke)感染 ❖ 乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染 ❖ 致癌剂：钍、亚硝酸胺、异烟肼等
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病因
❖胆肠吻合术后(biliary-enteric anastomosis )：包 括经十二指肠括约肌成形术(transduodenal sphincteroplasty)、EST、胆总管十二脂肠吻合 术(choledochoduodenostomy) 和肝总管空肠吻 合术(hepaticojejunostomy)，后者发生率略低
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❖与肿瘤转移关系密切的细胞外基质蛋白2 （ECM2）在胆管癌样本中的表达水平明显 低于原发灶样本。一般认为，恶性肿瘤的 侵蚀转移是一个动态连续的过程。而胞外 基质蛋白是肿瘤转移的重要组织屏障，与 之相关基因的表达水平降低会直接导致肿 瘤细胞转移能力的增强。
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胆管细胞癌
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胆管癌的分类
肝门部胆管癌(上段胆管癌)：又称Klatskin瘤， 自左右肝管至胆囊管开口处，占50-75％
2.胆道感染 36%合并感染时出现典型的胆管炎表现
3.其他
食欲不振、恶心呕吐、乏力、消瘦、体重减轻、 胆道出血
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Байду номын сангаас
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胆管癌的临床表现
❖胆管癌的典型体征
1.胆囊肿大 中下段胆管癌查体可触及肿大的胆囊，
若不伴胆道感染Murphy’s征阴性。肝门 部胆管癌胆囊缩小不可触及。
2.肝肿大
亦指腹称肠主为韧动k带脉ruk、旁enGLbNlius；rsgo转瘤n移鞘至包胰裹前，、最胰易头受后侵 LN进而侵及胰头
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胆管癌的临床表现
❖胆管癌的典型症状
1.黄疸
进行性、无痛性黄疸是胆管癌最重要、最突 出的症状，常伴有全身搔痒、小便颜色加深， 严重时出现白陶土样便，50%患者出现皮肤 瘙痒和体重减轻。
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❖p27 基因为重要的抑癌基因， 其表达水平 降低导致其对复合物活性的抑制效应， 使 CDK 的活化效应递增， 驱动细胞周期的运 行， 从而使细胞增殖与分裂过快、 过多乃 至肿瘤形成。胆管癌中 p27 的表达是反映 肝门部胆管癌生物学行为， 在肝内胆管癌 的发生、 发展和生长方式等方面起到重要 作用。
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❖与分泌相关的基因白血病抑制因子（LIF） 的表达在胆管癌样本中的表达水平则较对 照组发生显著升高。LIF是一种抑制细胞分 化的细胞因子，可以由许多细胞分泌，它 的表达能使细胞处于一个相对去分化的状 态。而这类去分化的肿瘤细胞对于肿瘤的 增值和转移又是必须的。
肋缘下可触及肝脏，黄疸时间较长可
出现腹水或双下肢浮肿。
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❖1 蛋白类标记物
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❖胆管癌栓中锚蛋白重复域11（ANKRD11） 表达水平均较原发灶显著下降。最新的研 究表明ANKRD11与抑癌基因P53为共激活 因子，这些基因表达水平的改变提示癌栓 肿瘤细胞有可能通过抑制自身凋亡来适应 胆管内的碱性环境并维持增值。
❖胆管癌样本中BAX基因的表达水平显著低 于原发灶，蛋白凋亡家族成员BCL2蛋白相 关X蛋白（BAX），它与BAK一起被认为 是启动细胞凋亡的必需信号。
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❖2 癌基因及抑癌基因
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❖Ras 癌基因: Ras 癌基因编码21 000 蛋白 质， 与 G 蛋白有关， 并且具有 GTP 酶的 活性。Ras 基因产物可受自发性或化学性 致癌的单点突变而激活， 导致产生表型的 恶性表现。
❖ K－ras 基因点突变在胆管癌形成过程中起 重要作用。
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❖C－myc 癌基因编码的产物为 P62核内蛋 白， 可导致细胞无限分裂， 使细胞向恶性 转化。在胆管癌组织中 P62 的阳性表达率 较高。C－myc 的表达与胆管癌细胞分化 程度、 组织学分级和有无肿瘤转移等生物 学特性相关。
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p53 抑癌基因是迄今为止人类肿瘤研究中研 究最为广泛的基因。野生型 p53 基因为抗 癌基因， 而突变型p53 基因在机体内发挥 着癌基因的作用。 Kang 等用 PCR 法检测 到肝内胆管癌组织中 p53 基因的突变率为 30%， 用免疫生化法检测到肝内胆管癌组 织中 p53 基因过度表达为 25%。p53 基因 在肝内胆管癌的发生、 发展和生长方式等 方面起到重要作用。
(1)真实发病率上升 (2)诊断水平提高 ❖男性多于女性 3:2
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病因
❖肝胆管结石( hepatolithus, hepatolithiasis ) ：1/3 的胆管癌合并胆管结石，胆管结石5-10%发生胆管 癌
❖原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis)