制药工艺课程设计

第一节概述

依托西布（Etoricoxib），又名Arcoxia , MK 0663，化学名为5-氯-6'-甲基-3-［4-（甲磺酰基）苯

基］-［2,3'卜双吡啶；其英文化学名为5-chloro-6'-methyl-3-［4-（methylsulfonyl）phenyl］-

［2,3'］-

bipyridi ne.

CAS[202409-33-4]

C18H15CIN2O2S

Weight:358.5

依托西布（Etoricoxib，1）

［开发单位］美国Merck Sharp Dohme

［首次上市时间和国家］2002年6月，美国

［性状］白色固体

［药理作用］用于治疗炎症的非甾体抗炎药通过抑制cox起作用，它是由花生四烯酸生物

合成前列腺素类，前列腺环素类，及血栓素类过程中的第一个酶•主要的cox的同功酶，

cox-1，作为基本酶被表达，它的存在与胃肠道内环境的稳定性有关。另一种诱生型的cox

的同功酶cox-2，也在炎症组织中表达。选择性的抑制cox-2可以很大地改善药物的副作用，

包括长期使用传统的非甾体类抗炎药引起的胃溃疡等。5-氯-6'-甲基-3-［4-（甲磺酰基）苯基］- ［2,3'］-双吡啶是特效的cox-2抑制剂，与传统的非甾体类抗炎药相比对胃肠道更安全。

［适应症］缓解骨关节炎和类风湿性关节炎的症状，治疗痛风性关节炎，缓解慢性肌肉骨

骼痛（包括下腰痛），缓解与牙齿手术有关的急性疼痛，以及治疗原发性痛经。

第二节 合成路线及评价

依托西布的合成方法主要有以下几种:

1路线一

1.12-氯-1, 3-双(二甲胺基)三次甲基六氟磷酸(2)的制备

O Cl

将氯乙酰氯50C 时加入DMF 中，将混合物加热到 70C 得到透明黄色的溶液。将 POC|3以5mL/h 的速度加入，保持温度在

70C ，混合物加热3小时。尔后冷却。温度小于

10C 下1小时内将反应混合物与 5N NaOH 同时加入60%六氟磷酸与 5N NaOH 的水溶液中 将反应瓶用DMF 冲洗，然后用其猝灭混合物。混合物熟化

1小时，过滤，水洗粗品。粗

品用水和2-丙醇加热到70C 重结晶。冷却到 0C,过滤，干燥，得无色或淡黄色固体

2(78%)。

1.2(6易丙基氯化镁甲基-3-吡啶基)-N-甲基-N 冲氧基甲酰胺 ⑶的制

备

O

N OMe

Me "N “ Me

3

低于-7C 温度下在甲苯中加入 1.6当量的N,O-二甲基羟胺，再加入 1.4当量的异丙基 氯化镁。出现副产物是因为异丙基氯化镁加入进吡啶酯，否则

Weinreb 酰胺(3)产率将减少

到小于0.1%，用甲苯代替 THF 有利于分离过程中的提取，并允许全过程都引入此方法。 反应有1当量10 %的水制备的乙酸猝灭，因为乙酸可以提供一个极好的提取镁盐的系统

一

—Mg(OAc) 2为易溶盐，而(NH 4)MgCl 3为微溶盐。猝灭的pH 值为弱酸性，并避免 Mg(OH) 2的沉淀用改进的工艺可得到产率

>95%质量分数为25 %的Weinreb 酰胺溶液。

POCI 3,DMF,70-75 C

60% aq HPF 6,NaOH

HNMe(OMe), i-

1.3 1-（6-甲基-3-吡啶基）-2-[4-（甲硫基）苯基卜乙基酮（4）的制备

toluene/THF

在镁的甲苯（4L）混悬液中加入4-甲硫基-苄氯的THF溶液，温度低于 36C，将格氏溶液转移至Weinreb酰胺的甲苯（1.7L）中，保持温度低于-10C。混合物熟化1h,然后加入水制乙酸（50wt%）猝灭，

甲苯与水层分离，将水层用甲苯（X2）提取，形成黄色固体，用乙酸异丙酯/庚烷重结晶，得白色固体，80%的分离产率。Mp.111-113 C。

1.4 1-（6-甲基-3-吡啶基-2-[4-（甲磺酰基）苯基卜乙基酮（5）的制备

0.1%Na2WO4,H2O2

MeOH

55 C下在4及硫酸的甲醇溶液中加入 Na2WO4的水溶液。2h内加入30%aq的过氧化氢，

0.5h内加入水。将混合物冷却，产物过滤分离，水洗，干燥，得白色固体为5，分离产率

1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基)-6'甲基［2,3 '双吡啶 ⑴的制备

0C 时在2的无水THF 混悬液中逐滴加入 20wt%t-BuOK 的THF 溶液。室温下搅拌黄 色悬浮液45min ，将六氟磷酸盐加入，所得混合物室温下搅拌

45min ，在25-30C 及氮压

下用滴管逐滴转移至乙酸及 TFA 的THF 溶液中，混合物搅拌 45min ，将NH QH 加入，所 得黑色溶液加热回流 3h ，冷却至室温，两相分离，减压，有机层聚集，以乙酸乙酯 /己烷为

流动相，二氧化硅凝胶柱色谱法分离。得

1为白色固体，产率 94%。1

H NMR (400 MHz

CDCI 3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); 13

C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3,143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1,130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85.

该路线所用原料价廉易得、反应条件温和，每步产率均较高，但步骤较多，设备成本 较咼。

2.路线二

在乙酸中用Br 2将2-氨基-5-氯吡啶6溴化，制成2-氨基-3-溴-5-氯吡啶7，再在

Pd(PPh 3)4和Na 2CO 3存在下与4-甲硫基苯基硼酸在乙醇/甲苯中回流缩合成 2-氨基-5-氯-3-［4- (甲硫基)苯基］吡啶8。用OSO 4将8氧化成砜9然后用NaNO 2， HCI 处理，POCF 氯化成 10。 5-溴-2-甲基吡啶11在BuLi 存在下用三异丙基硼酸盐处理得硼酸锂盐 12。最终10与12

在Pd(PPh 3)4下缩合得依托西布1。

iii)AcOH,TFA

i) t-BuOK,THF

ii)(2)