高同型半胱氨酸血症的药物治疗

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碱(Betaine)
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叶酸
• Folate: 天然:还原型:多谷氨酸叶酸 55% • Folic acid 合成:氧化型:单谷氨酸叶酸 100% • 肝脏储存3-16mg,人体总量10-100mg,循环半衰
期100-200天(100ug/d胆汁排泄后可重吸收) • 成人每日丢失量1ug/kg • 吸收后经二氢叶酸还原酶---四氢叶酸----5-甲基四
高同型半胱氨酸血症的药物治疗
卫红涛 2016.9
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同型半胱氨酸
• 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)是人 体内的含硫氨基酸(1932),为蛋氨酸和 半胱氨酸代谢过程中的中间产物
• 体内同型半胱氨酸的唯一来源是进食中含 有蛋氨酸的食物,动物蛋白中蛋氨酸(也 叫甲硫氨酸)的含量比植物蛋白中高2-3倍。
氢叶酸+5,10-甲基四氢叶酸---提供一碳单位
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OH
4 3
N
5
N6
10
CH2 NH
O C NH CH CH2 CH2COOH
2
H2N
N
1
N7
二 氢 叶 酸 还原 酶, 维生 素 C
+ H + NADPH
辅酶形式
+ NADP
COOH
叶酸
OH
5
3
4 N6
10
N
CH2 NH R
2
四氢叶酸
5, 6,7,8-四 氢 叶 酸
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营养因素
• VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶,它们 的水平与Hcy水平呈负相关,摄入不足时, 上述三个酶活性下降,则Hcy升高
• 饮酒:长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成 酶活性下降,从而造成Hcy升高
• 饮食中蛋氨酸含量过高:有报道认为高动 物蛋白、低植物蛋白饮食也可能是Hcy血症 的危险因素之一
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3
Hcy的决定性因素和干扰因素
遗传因素
C667TT点突变
(亚甲基四氢叶酸还原酶)
CBS基因多态性
(胱硫醚合成酶)
MS基因多态性
(蛋氨酸合成酶)
HCY
男性>女性
80 %的同型半胱氨酸以二硫键和 蛋白质结合。未结合的同型半胱 氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸 --同型半胱氨酸形式存在, 仅一小 部分呈游离状态。不论是结合形 式还是游离形式的同型半胱氨酸 统称为总同型半胱氨酸
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体内代谢
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MAT=蛋氨酸腺苷转移 酶 SAHase=S-腺苷同型半 胱氨酸水解酶 SAM=S-腺苷蛋氨酸 SAH=S-腺苷同型半胱 氨酸 CBS=胱硫醚-β-合成 酶 MS=蛋氨酸合成酶 MTHFR=5,10-甲基四氢 叶酸还原酶 THF=四氢叶酸 MethyleneTHF=5,10-亚 甲基四氢叶酸 MethyTHF=甲基四氢叶 酸
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2
ห้องสมุดไป่ตู้
作用
• 一、生理量的同型半胱氨酸与NO反应有助 于扩张血管,防止血小板和白细胞互相粘 聚。
• 二、同型半胱氨酸与其他氨基酸的形成有 关,这些氨基酸形成激素、代谢相关的酶, 而且同型半胱氨酸还参与形成了我们的遗 传物质。
• 三、体内同型半胱氨酸的水平还受很多因 素影响,有饮食、营养状况、遗传因素、 药物和疾病等因素的影响。
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Hcy导致心脑血管病的机制
• 主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代 谢及促进血栓形成等。
• 产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞, 改变凝 血因子功能, 增加血栓形成倾向, 使小动脉血管易于栓 塞
• 促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成 • 促使血小板聚集, 并可与载脂蛋白B 形成致密的复合物
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Hcy有3种代谢途径
• 一、由维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化, Hcy通过该转硫途径转变为半胱氨酸;
• 二、Hcy亦可被甜菜碱Hcy甲基转移酶再甲基化 成为蛋氨酸,甜菜碱作为甲基供体
• 三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸,维 生素B12是该酶的辅酶,5-甲基四氢叶酸作为 底物。
• MTHFR还原5,10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢 叶酸。5-甲基四氢叶酸是血清中叶酸的主要存 在形式
肾上腺素,胆碱,肌酸==
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食补注意事项
• 应均衡饮食,适量减少肉类,海产品等富 含蛋氨酸的食物。
• 需戒烟,限酒,少吃盐和少喝咖啡等 • 天然叶酸的类型 • 中、重度高Hcy血症患者,除应调整饮食外,
还应服用叶酸,维生素B12,维生素B6等药 物治疗。
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Hcy的药物治疗
• B族维生素 • 叶酸+维生素B12+维生素B6 • 叶酸+维生素B12+维生素B6+维生素B2+甜菜
H2N
N
1
N7
+ H + NADPH
二 氢 叶 酸 还原
OH
酶, 维生 素 C
4
3
N
7,8-二 氢 叶 酸
+
2
NADP
H2N
N
1
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5
N6
10
CH2 NH R
N7
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叶酸作用
• 参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成---DNA和RNA • 参与氨基酸之间的转化(Hcy) • 参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成:
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继发高Hcy血症因素
一、营养因素
• VitB6、VitB12、叶酸摄入不足如营养不良、酗酒、素食、妊娠、代谢缺 陷
二、某些疾病 • 某些系统性疾病如肾衰、甲减、肿瘤、器官移植
三、药物作用
• 如卡马西平、苯妥英钠等抗癫痫药物,还有左旋多巴、消胆胺、降胆宁、 氨甲喋呤、茶碱、异烟肼
四、其他因素
• 吸烟、长期喝咖啡、严格素食、口服避孕药等
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高Hcy血症的危害
• 导致血压增高 • 导致心血管疾病的风险增高 • 导致脑卒中发病风险升高 • 导致骨质疏松 • 导致不孕不育及妊娠并发症 • 导致糖尿病风险增高 • 导致痴呆
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Hcy导致高血压
• Hcy和高血压:高Hcy通过抑制体内内源性 硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶,产 生血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素1型受体, 从而导致血压的升高及血管增生等一系列 病理过程
易于被血管壁巨噬细胞吞噬, 引起血管壁脂肪堆积 • 干扰谷胱甘肽(与NO保护血管)的合成 • 影响体内许多的甲基化过程, 如核酸(DNA、RNA), 蛋白
质, 髓磷脂, 多糖, 胆碱和儿茶酚胺类的甲基化
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Hcy导致心脑血管病的机制
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Hcy分级
• 轻度:Hcy水平15-30umol/L • 中度:Hcy水平31-100umol/L • 重度:Hcy水平>100umol/L
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