核苷类药物分析

聚乙二醇干扰素
需皮下注射 副作用常见 同时具有抗病毒和免疫调节作用 HBV DNA抑制作用较弱 HBsAg 血清转换更常见 疗程确定 无耐药风险
2003，新的研究结果发布、多个新药上市，
进一步确立抗病毒在慢乙肝治疗中的地位
重要研究结果一：台湾队列研究
病毒载量与肝癌的累积发生率密切相关
(台湾队列研究:3851例HBsAg阳性者经13年隨访)
1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑 较多，配套的病毒诊断技术相对落后
普通-干扰素治疗HBeAg阳性慢乙肝荟萃分析
对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月
40
37%
病 人 比 例
33%
30
20
干扰素 未治疗
17%
12%
Chen CJ. J Hepatol 2005,42:16(A35)
重要研究结果二： 生存时间与基线HBV病毒载量密切相关
1.00 0.96 HBV DNA < 103 cp/mL
生存分布函数
0.92 0.88
0.84 0.80 0 1 2 3 4 5 6 7 8 高水平HBV DNA > 105 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0)
log10 HBV DNA 中位数的降低 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P<3x10-6)
Mommeja-Marin H, et al. Hepatology. 2003;37:1309-1319.
指南的出台明确了慢乙肝治疗的目标
和策略
新药物和诊断技术的进步: 临床指南的更新
拉米夫定带来的HBV DNA抑制
血清HBV DNA转阴率 (%)
Lamivudine
Placebo
Weeks
Dienstag JL, et al. Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B in the United States. N Engl J Med 1999;341:1256-63.
应答率低
HBeAg的血清学转换
肝功能失代偿显著减少 病人存活率提高
但 是
需要注射给药
不良反应明显 诸多的绝对禁忌症和
相对禁忌症患者，比 如肝功能失代偿患者
lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971
对26个前瞻性研究的回顾
组织学活动度（HAI）
12 10 8 6 4 2 0 0 2 4 6 8 10 12
HAI评分的中位改善
5
4 3 2 1 0 –1 –2 1 2 3 4 5
基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与 HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001)
等
1999年，LAM上市揭开了核苷类似物治
疗慢乙肝的新纪元。抗病毒治疗是关键。
1999年第一个核苷类似物: 拉米夫定
1993年 进入临床研究 1998年批准用于治疗慢性乙型肝炎 1999年在中国上市 作用机制： 口服吸收迅速
拉米夫定三磷酸盐为其活性形式
HBV DAN聚合酶竞争性的抑制剂 不抑制cccDNA
1
2
3
4
5年
Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B. Antiviral Therapy 9:679-693
目前乙肝抗病毒治疗的优缺点
核苷类似物
口服 副作用少 仅有抗病毒作用 强力抑制HBV DNA HBsAg 血清转换率低 需要长期治疗 耐药率高
低水平HBV DNA 1.6 x 103 - < 105 cp/mL RR = 1.8 (0.5-5.8)
9
10
11
12
生存时间 (年)
Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362
重要研究结果三： 血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性
无并发症患者的比例
IFN治疗获得HBeAg 清除
*According to the proportional hazards model
Niederau et al. N Eng J Med 1996
IFN治疗未获得HBeAg清除
IFN用于慢乙肝治疗
HBV DNA的抑制
干扰素没有满足临床需求
慢乙肝治疗目标
短（近）期目标
初始应答
HBeAg(+) 患者 抗-HBe 血清学转换
长（远）期目标
持续应答
HBeAg 消失 HBV DNA 转阴
(<300copies/mL)
预防并发症 延长生存期
ALT 复常
组 织 学 改 善
疗 程
治疗
持久抑制乙肝病毒复制
Asia Pacific Consensus Statement 2008. Liaw Y-F, et al. Hepatol Int. DOI 10.1007/s12072-008-9080-3.
2Leabharlann Baidu06
IFN被批准 CHB治疗1
ADV3 LVD2
ETV6
TDF10
PegIFN5 LdT9
*核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2–S19. 2. GSK. Zeffix® (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera® (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:1521–1531. 5 Roche. Pegasys® (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude® (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:65–73. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678–686. 9. Novartis. Sebivo® (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread® (tenofovir) EU SPC. Feb 2007.
治疗结果（1年）： HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
90% 72% 63% 51% 88% 91%
PEG-IFN
LAM
ADV
ETV
LdT
TDF
上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.
根据重要研究结果及药物出现时间分为以下阶段：
1992 年之前，疾病缺少认识，治疗缺少选择
1992-1999年，抗病毒意识不强，顾虑较多
1999-2003年，LAM上市、开创新纪元，抗病毒治疗是关键
2003年之后，指南出台、新的研究结果发布、多个新药上
市，进一步确立和巩固了抗病毒在慢乙肝治 疗中的地位未来新时代
拉米夫定的耐药性
临床： 治疗6～9个月后发生抗药性 机理： HBV-DNA聚合酶发生 YMDD变异 突变的HBV对LAM耐药
IC50升高>1000倍
80% 70%
抗药性发生率
70% 53% 41% 24%
70%
60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 0
0
后果：
无效 复发 肝功能恶化
10
0
％
8%
2%
HBV DNA <106 拷贝/mL HBeAg 消失 HBsAg清除
Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323
IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响
病人生存率
1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 12 24 36 48 60 1.0 P=0.004* 0.8 0.6 0.4 0.2 72 84 月 12 24 36 48 60 72 84 月 P=0.018*
诊断为HCC的患者比例 (%)
安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436)
7.4%
安慰剂 P=0.047 拉米夫定
3.9%
时间（月）
Liaw YF, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. N Engl J Med 2004; 351: 1521-31.
1992年之前，疾病缺乏认识
治疗缺少选择
1992年之前，慢乙肝的临床治疗
一般措施：如饮食、休息等
辅助和对症治疗
保肝药：如ATP、CoA、葡萄糖蜷酸内酯等
缓解炎症药物：如甘草酸、苦参碱等
降酶药物：如联苯双酯、垂盆草、肝炎灵等 退黄药：如甘草酸、苯巴比妥等
中医药治疗
保肝降酶是治疗慢性乙肝的主流，追求的治疗目标 是肝功能正常，对病毒复制的危害缺乏认识
核苷类药物分析
市场部 孙伟 2012年7月
核苷类药物集合
治疗药物及重要研究结果相继出现
治疗药物及重要研究结果相继出现 REVEAL研究：病毒载量与肝硬化/肝细胞癌的关系7,8
Liaw等的研究: 抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 1992 1998 2003 2005 2007 2008
2004
Keeffe 指南8
AASLD6 Keeffe 指南5
APASL11 Keeffe 指南10
AASLD2 APASL1
EASL4
APASL3 APASL7 AASLD9
NIH13 EASL12
2000 2001
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825–841. 2. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2001;34:1225-1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3–S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87–106. 6. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2004;39:857–861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472–489; 8. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936–962. 9. Lok AS & McMahon BJ. Hepatology 2007;45:507–539. 10. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 11. Liaw YF, et al. Hepatol Int. 2008;2:263–283. 12. EASL.
拉米夫定可延缓肝硬化疾病进展
疾 病 进 展 患 者 的 比 例 %
安慰剂 (n=215) 拉米夫定 (n=436) ITT 人群 p=0.001
21%
安慰剂
P=0.001 9%
拉米夫定
月
Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531.
拉米夫定可减少肝癌的发生
治疗结果（1年）： HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
P E G -IF N L AM AD V ETV L dT T DF 25% 39% 21% 67% 60% 74%
上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.