异种器官移植的研究进展
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就算在排 除超急性排斥反应和经典急性体液排斥反应的 情况下 ，在猪 到非人类灵长类动物的移植过程中 ，移植物的存 活还受限于血栓性的微血管病变或消耗性凝 血功能 障碍 ，或 两者兼而有之 ，这些障碍 尚未克 服。在 目前转基 因猪 心脏移 植到狒狒 的案例中 ，血栓性微血管病 变继 而伴发消耗性 凝血 功能障碍 是主要 的影 响因素。而在肝移 植中 ，血 小板减少 在几分钟之 内就发生，虽然大多数凝 血参 数似乎仍然在 正常 范围 内，但几 天内就会发生血小板缺乏 的自发性 内出血 。 ３ 凝血功能调节异常
越来越多 的实验证 据表 明，免疫排 斥反 应 ，已不再是 异 种移植 的主要 问题 ，猪和灵长类 动物的凝 血系统的生理 不兼 容性更需重视 。尽管近些年来我们着重关注这个问题 ，但是 异种移植后 引起凝 血功 能异 常 的机制 我们 至今 不能 阐 明。 可能是 由于补体激活和异种抗体 的激活 、内皮 细胞激 活增加 了组织 因子 的活力并 引起移植 物内 的广 泛血栓 和消耗性 凝 血功 能障碍 。最近在体 外研究表 明，猪 主动脉血管内皮细胞 能通过免疫独立应答来诱导人体组织 因子的暴露 。在猪到 狒狒肾 、肝移植模型 中得到证 实。利 用转 基 因猪 的肝脏移植 到狒狒 ，我们 注意到在再灌注后的几分钟 内，有大量的血小板 损失 。有学者推测 ：组织因子的激活 导致 了消耗性凝 血功能 障碍 ，并且与免疫反应无关 Ｊ。这些研究表 明，进一步处理免
Ｇａｌ是猪抗人类 和非人 灵长类 动物 的主要抗原 ，当表达 这种蛋 白的基 因（ｄ１，３一半乳糖 基转移 酶 ）被 敲除后 ，超急性 的排斥反应 的发生率 明显下 降。转 基因猪用 于狒狒 的异种 移植 中，心脏 移植 可 以存 活 ３—６个 月 ，肾移 植可 存 活 ３个 月 ，肝移植可存活数 天 ，肺 移植可 存活几 小时 。通过 基 因修 饰来抑制 ＮＫ细胞和巨噬细胞活性是有 可能的 ，但在猪 到非 人灵长类动物模型 中尚未经过测 试。猪 内皮 细胞 表达转基 因人类 白细胞抗原 Ｅ或人类 白细胞 抗原 Ｇ是可 以抑制 ＮＫ 细胞 的细胞毒性和黏附性 ，并且人类 白细胞抗原 Ｅ的转基因 猪最近正在研制 中，相 信这种模 型的成功将是抗排斥 的又一 重 大 突 破 。
尽管猪作 为人类器 官移植 的来源得 到了认可 ，但 是灵长 类动物对猪的免疫排斥 是一个很 大的障碍 ，至今 仍未 完全解 决… 。近年来转基 因猪 的出现 和诱 导免疫 耐受 的方 法使得 免疫排斥不再是最主要的问题 ，消耗性的凝血障碍也是需要 关注的。因为异种移植 尚未应用 于临床 ，所以对于异种移植 的动物模 型 ，我 们选 择猪 和非 人灵长 类动 物之 间 的器 官移 植。本文将对 异种移植 的现状 和存在 的问题作一综述 。 １ 猪和灵长类动物的移植 免疫 障碍 １．１ 超急性排斥反应 当猪的器官移植 到非人灵 长类动物 后 ，灵长类免疫球蛋 白抗体结合猪器官 内皮 细胞表 面的 仅１， ３一 表位 ，猪血管 内皮细胞 的天 然抗体 被激 活并 引起 补体 反应。移植 物 的 内皮 细 胞将 抗凝 因子 转 化 为抗 凝 因子 前 体 Ｊ，介导 了凝 血反应 ，在数分钟 内就能导致移植 物的总体 功能障碍。补体反应和凝血 系统激活是 造成超 急性排 斥反 应 的 原 因 。 １．２ 急性体液排斥反应 当我们采取措施来 阻止超急性排 斥反应的同时 ，抗体介 导的延迟 排斥反应 也在产 生 ，这就是 急性 体液排斥反应 Ｊ。固有免疫 中的天然抗 体和补体 的激 活也会导致血管内皮细胞 的激活 和损伤 。目前 有越来 越多 的证据表明灵长类 动物 的中性粒细胞 可能参 与 了猪 内皮细 胞的激活 。 自然杀伤 细胞和 巨噬细胞也参 与 了急 性体液 排斥反应 ，但具体机制不甚清楚 。急性体液排斥 反应 在服用 了 免 疫 抑 制 剂 后 也 可 能 发 生 。 １．３ 急性细胞排斥反应 一些强有力的免疫抑制 剂可 以很 好地阻止细胞排斥反应 的发生 。这是 因为 Ｔ细胞 的激活导 致 了快速的抗体应答继 而 引起 急性 体液排 斥反应 发生 在 Ｔ 细胞渗透进入到移植物之前。当使用 有效 的免疫抑 制剂后 ， 可以及时阻止 Ｔ细胞 的免疫应答 ，并且不会对移植物产生影 响。一些单克隆抗 体 ，已经证明在阻止 Ｔ细胞激活方面效果 显 著 。 １．４ 慢性排斥反应 在 移植物 可以存活 数周 的例子 中 ，我 们会 发现血管的慢 性病 理改变 ，这些改变和长期 存活 的移植 物的慢性排斥反应的改变相似 ，具体成 因不甚清楚。 ２ 转基因猪的产 生
介于以上排斥 反应 的阻碍 ，Ｌａｉ等对猪进行基 因改造 ，产
｝通讯作者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｍｂｉａｎ０３２４＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｅｏｍ
１ｌ２
生 了可 以表达人 补体调 节蛋 白的猪 和敲除 １，３一半乳 糖基 转移酶基 因的转基 因猪 。补 体调节 蛋 白存在 于猪 的血管 内 皮细胞 ，并且 可以很好地保护移植物 防止超急性排斥反应 的 发生 。Ｒｕｉｚ．Ａｒｇｔｉｅｌｌｅｓ等 报道 ，这 种 补体 调节 蛋 白的表 达 量增多与否与抑制排斥反应的程度没有正相关 ，但是这个 理 论 尚未在体 内实验证实 。
山东 医药 ２０１１年第 ５１卷 第 ４４期
异 种器 官移 植 的研 究 进 展
储 建 ，禹亚彬 ，章世海 ，卞建民 （南京 医科 大学 附属 南京 第一 医院 ，南京 ２１００００）
Βιβλιοθήκη Baidu
关键词 ：异种移植 ；转基因猪 ；非人灵长类动物 ；消耗性凝血功能障碍 ；免疫耐受 中 图 分 类 号 ：Ｒ３９２．４ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００２－２６６Ｘ（２０ｌ １）４４＿ｏｌ １２－０２
越来越多 的实验证 据表 明，免疫排 斥反 应 ，已不再是 异 种移植 的主要 问题 ，猪和灵长类 动物的凝 血系统的生理 不兼 容性更需重视 。尽管近些年来我们着重关注这个问题 ，但是 异种移植后 引起凝 血功 能异 常 的机制 我们 至今 不能 阐 明。 可能是 由于补体激活和异种抗体 的激活 、内皮 细胞激 活增加 了组织 因子 的活力并 引起移植 物内 的广 泛血栓 和消耗性 凝 血功 能障碍 。最近在体 外研究表 明，猪 主动脉血管内皮细胞 能通过免疫独立应答来诱导人体组织 因子的暴露 。在猪到 狒狒肾 、肝移植模型 中得到证 实。利 用转 基 因猪 的肝脏移植 到狒狒 ，我们 注意到在再灌注后的几分钟 内，有大量的血小板 损失 。有学者推测 ：组织因子的激活 导致 了消耗性凝 血功能 障碍 ，并且与免疫反应无关 Ｊ。这些研究表 明，进一步处理免
Ｇａｌ是猪抗人类 和非人 灵长类 动物 的主要抗原 ，当表达 这种蛋 白的基 因（ｄ１，３一半乳糖 基转移 酶 ）被 敲除后 ，超急性 的排斥反应 的发生率 明显下 降。转 基因猪用 于狒狒 的异种 移植 中，心脏 移植 可 以存 活 ３—６个 月 ，肾移 植可 存 活 ３个 月 ，肝移植可存活数 天 ，肺 移植可 存活几 小时 。通过 基 因修 饰来抑制 ＮＫ细胞和巨噬细胞活性是有 可能的 ，但在猪 到非 人灵长类动物模型 中尚未经过测 试。猪 内皮 细胞 表达转基 因人类 白细胞抗原 Ｅ或人类 白细胞 抗原 Ｇ是可 以抑制 ＮＫ 细胞 的细胞毒性和黏附性 ，并且人类 白细胞抗原 Ｅ的转基因 猪最近正在研制 中，相 信这种模 型的成功将是抗排斥 的又一 重 大 突 破 。
尽管猪作 为人类器 官移植 的来源得 到了认可 ，但 是灵长 类动物对猪的免疫排斥 是一个很 大的障碍 ，至今 仍未 完全解 决… 。近年来转基 因猪 的出现 和诱 导免疫 耐受 的方 法使得 免疫排斥不再是最主要的问题 ，消耗性的凝血障碍也是需要 关注的。因为异种移植 尚未应用 于临床 ，所以对于异种移植 的动物模 型 ，我 们选 择猪 和非 人灵长 类动 物之 间 的器 官移 植。本文将对 异种移植 的现状 和存在 的问题作一综述 。 １ 猪和灵长类动物的移植 免疫 障碍 １．１ 超急性排斥反应 当猪的器官移植 到非人灵 长类动物 后 ，灵长类免疫球蛋 白抗体结合猪器官 内皮 细胞表 面的 仅１， ３一 表位 ，猪血管 内皮细胞 的天 然抗体 被激 活并 引起 补体 反应。移植 物 的 内皮 细 胞将 抗凝 因子 转 化 为抗 凝 因子 前 体 Ｊ，介导 了凝 血反应 ，在数分钟 内就能导致移植 物的总体 功能障碍。补体反应和凝血 系统激活是 造成超 急性排 斥反 应 的 原 因 。 １．２ 急性体液排斥反应 当我们采取措施来 阻止超急性排 斥反应的同时 ，抗体介 导的延迟 排斥反应 也在产 生 ，这就是 急性 体液排斥反应 Ｊ。固有免疫 中的天然抗 体和补体 的激 活也会导致血管内皮细胞 的激活 和损伤 。目前 有越来 越多 的证据表明灵长类 动物 的中性粒细胞 可能参 与 了猪 内皮细 胞的激活 。 自然杀伤 细胞和 巨噬细胞也参 与 了急 性体液 排斥反应 ，但具体机制不甚清楚 。急性体液排斥 反应 在服用 了 免 疫 抑 制 剂 后 也 可 能 发 生 。 １．３ 急性细胞排斥反应 一些强有力的免疫抑制 剂可 以很 好地阻止细胞排斥反应 的发生 。这是 因为 Ｔ细胞 的激活导 致 了快速的抗体应答继 而 引起 急性 体液排 斥反应 发生 在 Ｔ 细胞渗透进入到移植物之前。当使用 有效 的免疫抑 制剂后 ， 可以及时阻止 Ｔ细胞 的免疫应答 ，并且不会对移植物产生影 响。一些单克隆抗 体 ，已经证明在阻止 Ｔ细胞激活方面效果 显 著 。 １．４ 慢性排斥反应 在 移植物 可以存活 数周 的例子 中 ，我 们会 发现血管的慢 性病 理改变 ，这些改变和长期 存活 的移植 物的慢性排斥反应的改变相似 ，具体成 因不甚清楚。 ２ 转基因猪的产 生
介于以上排斥 反应 的阻碍 ，Ｌａｉ等对猪进行基 因改造 ，产
｝通讯作者 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｍｂｉａｎ０３２４＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｅｏｍ
１ｌ２
生 了可 以表达人 补体调 节蛋 白的猪 和敲除 １，３一半乳 糖基 转移酶基 因的转基 因猪 。补 体调节 蛋 白存在 于猪 的血管 内 皮细胞 ，并且 可以很好地保护移植物 防止超急性排斥反应 的 发生 。Ｒｕｉｚ．Ａｒｇｔｉｅｌｌｅｓ等 报道 ，这 种 补体 调节 蛋 白的表 达 量增多与否与抑制排斥反应的程度没有正相关 ，但是这个 理 论 尚未在体 内实验证实 。
山东 医药 ２０１１年第 ５１卷 第 ４４期
异 种器 官移 植 的研 究 进 展
储 建 ，禹亚彬 ，章世海 ，卞建民 （南京 医科 大学 附属 南京 第一 医院 ，南京 ２１００００）
Βιβλιοθήκη Baidu
关键词 ：异种移植 ；转基因猪 ；非人灵长类动物 ；消耗性凝血功能障碍 ；免疫耐受 中 图 分 类 号 ：Ｒ３９２．４ 文 献 标 志 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００２－２６６Ｘ（２０ｌ １）４４＿ｏｌ １２－０２