第二章药物合成中常见反应
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化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α -羟基酮
•机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
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第二章药物合成中常见反应
四、酰化反应 Acylation Reaction
常用的酰化试剂
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第二章药物合成中常见反应
1、氧原子的酰化反应
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
n 卤代烷 ： RX 最常用 n 硫酸酯、 磺酸酯 n醇 n 烯烃 n 环氧烷：发生羟乙基化 n CH2N2：很好的重氮化试剂
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第二章药物合成中常见反应
•应 用
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
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第二章药物合成中常见反应
氧原子上的烃化反应
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一） 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
•亚当斯催化剂
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第二章药物合成中常见反应
n 亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林 Ｅ·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后 一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之 一
n 1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有 机合成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他 合成的催化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称 为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并 取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出 了很大贡献，他一生发表了405篇文章。
第二章药物合成中常见反应
一、卤化反应 Halogenation Reaction
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
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第二章药物合成中常见反应
卤化反应的类型
n 饱和烷烃取代 n 不饱和烃加成 n 芳香环上的卤取代 n 烯丙位、苄位上的卤置换 n 醛酮羰基α-位的卤置换 n 羧酸 羟基的卤置换
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第二章药物合成中常见反应
2．氧化成酸或酮
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第二章药物合成中常见反应
七、还原反应Reduction Reaction
n 催化剂 Ni , Pd , Pt
•1、镍为催化剂: •RNi(Raney Ni)(活性Ni):
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第二章药物合成中常见反应
2、铂（Pt）为催化剂
芳烃卤代反应
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第二章药物合成中常见反应
芳烃卤代反应
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第二章药物合成中常见反应
芳烃卤代反应
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第二章药物合成中常见反应
二、烃化反应 Hydrocarbylation Reaction
•定义：有机物分子中C、 N、 O被烃基取代的反应
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
二 ）酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
第二章药物合成中常见反应
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与 卤代烷生成醚
通式
Williamson 醚合成方法
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•结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
第二章药物合成中常见反应
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚
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第二章药物合成中常见反应
2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯， 引入较大的烃基
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第二章药物合成中常见反应
2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较 大的烃基
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第二章药物合成中常见反应
• 3、以环氧乙烷类作烃化剂
n 美国亚当斯化学奖 Roger Adams Award in Organic chemistry 创办时间: 1959年.世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得 者都曾获得过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃 德、1969年获诺贝尔奖金的英国人巴顿等。
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第二章药物合成中常见反应
伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增 加越趋向SN1
因此，在实际工作中应结合实际情 况选择合适的卤代烃及恰当的反应条 件，避免重排或消除反应的出现。
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第二章药物合成中常见反应
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚
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第二章药物合成中常见反应
分类 1）按形成键的形式分类
n C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 n C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 n C-C
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第二章药物合成中常见反应
•分类 2）按反应历程分类
SN1 SN2 亲电取代
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第二章药物合成中常见反应
分类 3）按烃化剂的种类分类
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第二章药物合成中常见反应
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第二章药物合成中常见反应
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
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第二章药物合成中常见反应
2、氮原子的酰化反应
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第二章药物合成中常见反应
五、重排反应 Rearrangement Reaction
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第二章药物合成中常见反应
②二氯铬酰（Etard埃塔试剂） 制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水
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第二章药物合成中常见反应
③硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6） CAN
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•（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）
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第二章药物合成中常见反应
1、氧原子的酰化反应
1) 羧酸为酰化剂
提高收率:
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
第二章药物合成中常见 反应
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2020/12/10
第二章药物合成中常见反应
一、卤化反应 Halogenation Reaction
定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同
时能转化成 其它官能团。 如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
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卤素对炔加成——得反式二卤烯烃
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第二章药物合成中常见反应
不饱和酸卤内酯反应
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第二章药物合成中常见反应
脂肪烃的卤取代反应
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第二章药物合成中常见反应
脂肪烃的卤取代反应
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第二章药物合成中常见反应
脂肪烃的卤取代反应
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第二章药物合成中常见反应
六、氧化反应 Oxidation Reaction
•定义: 狭义：加氧去氢
•
广义：电子转移，使C上电子云降低
•特点：①条件难以控制
•
②实验室和工业上不同,工业上用O2
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第二章药物合成中常见反应
1 氧化成醛
①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基 形成醛基
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第二章药物合成中常见反应
不饱和烃加卤素
•F＞ CI＞ Br＞ I 烈
F与不饱和烃反应太剧
•
CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br
•
+ CI2 → CICH2CH2CI
•
+ I2 → ICH2CH2I
• (I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应)
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第二章药物合成中常见反应
三、缩合反应 Condensation Reaction
•1 Aldol缩合 （羟醛缩合）
•定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成
•
β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
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第二章药物合成中常见反应
•1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
定义:同一分子内部一个原子重排到另 一个原子,形成新分子。
A:重排起点原子,B:重排终点原子,W: 重排基团
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第二章药物合成中常见反应
Wangner-Meerwein重排 醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除
反应时 烯烃进行亲电加成时发生的重排
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第二章药物合成中常见反应
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第二章药物合成中常见反应
3rew
演讲完毕，谢谢听讲!
再见，see you again
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2020/12/10
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第二章药物合成中常见反应
•1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂） •应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产
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第二章药物合成中常见反应
•1 Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合
•应用
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•2 芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰
•机理（关键：如何来制造一个碳负离子）
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第二章药物合成中常见反应
四、酰化反应 Acylation Reaction
常用的酰化试剂
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第二章药物合成中常见反应
1、氧原子的酰化反应
是一类形成羧酸酯的反应 是羧酸的酯化反应 是羧酸衍生物的醇解反应
n 卤代烷 ： RX 最常用 n 硫酸酯、 磺酸酯 n醇 n 烯烃 n 环氧烷：发生羟乙基化 n CH2N2：很好的重氮化试剂
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第二章药物合成中常见反应
•应 用
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
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第二章药物合成中常见反应
氧原子上的烃化反应
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一） 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂
•亚当斯催化剂
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第二章药物合成中常见反应
n 亚当斯1889年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林 Ｅ·费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后 一生的事业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之 一
n 1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有 机合成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他 合成的催化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称 为亚当斯催化剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并 取得很多成果。此外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出 了很大贡献，他一生发表了405篇文章。
第二章药物合成中常见反应
一、卤化反应 Halogenation Reaction
制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物
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第二章药物合成中常见反应
卤化反应的类型
n 饱和烷烃取代 n 不饱和烃加成 n 芳香环上的卤取代 n 烯丙位、苄位上的卤置换 n 醛酮羰基α-位的卤置换 n 羧酸 羟基的卤置换
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第二章药物合成中常见反应
2．氧化成酸或酮
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第二章药物合成中常见反应
七、还原反应Reduction Reaction
n 催化剂 Ni , Pd , Pt
•1、镍为催化剂: •RNi(Raney Ni)(活性Ni):
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第二章药物合成中常见反应
2、铂（Pt）为催化剂
芳烃卤代反应
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第二章药物合成中常见反应
芳烃卤代反应
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第二章药物合成中常见反应
芳烃卤代反应
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第二章药物合成中常见反应
二、烃化反应 Hydrocarbylation Reaction
•定义：有机物分子中C、 N、 O被烃基取代的反应
烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香
二 ）酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化
第二章药物合成中常见反应
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与 卤代烷生成醚
通式
Williamson 醚合成方法
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•结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
第二章药物合成中常见反应
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚
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第二章药物合成中常见反应
2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯， 引入较大的烃基
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第二章药物合成中常见反应
2、以磺酸酯类为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较 大的烃基
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第二章药物合成中常见反应
• 3、以环氧乙烷类作烃化剂
n 美国亚当斯化学奖 Roger Adams Award in Organic chemistry 创办时间: 1959年.世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得 者都曾获得过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃 德、1969年获诺贝尔奖金的英国人巴顿等。
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第二章药物合成中常见反应
伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增 加越趋向SN1
因此，在实际工作中应结合实际情 况选择合适的卤代烃及恰当的反应条 件，避免重排或消除反应的出现。
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第二章药物合成中常见反应
1 、以卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷 生成醚
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第二章药物合成中常见反应
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第二章药物合成中常见反应
分类 1）按形成键的形式分类
n C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 n C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 n C-C
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第二章药物合成中常见反应
•分类 2）按反应历程分类
SN1 SN2 亲电取代
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第二章药物合成中常见反应
分类 3）按烃化剂的种类分类
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第二章药物合成中常见反应
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第二章药物合成中常见反应
例：镇痛药盐酸哌替啶的合成 例：局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成
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第二章药物合成中常见反应
2、氮原子的酰化反应
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第二章药物合成中常见反应
五、重排反应 Rearrangement Reaction
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第二章药物合成中常见反应
②二氯铬酰（Etard埃塔试剂） 制备：HCl、H2SO4滴加到CrO3中，蒸馏除水
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第二章药物合成中常见反应
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第二章药物合成中常见反应
③硝酸铈铵（Ce(NH4)2(NO2)6） CAN
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•（反应在酸性介质中进行，不论有几个甲基，最终只氧化一个）
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第二章药物合成中常见反应
1、氧原子的酰化反应
1) 羧酸为酰化剂
提高收率:
(1)增加反应物浓度 (2)不断蒸出反应产物之一
(3)添加脱水剂或分子筛除水。（无水 CuSO4， 无水AI2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC。）
加快反应速率:(1)提高温度
(2)催化剂(降低活化能)
第二章药物合成中常见 反应
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一、卤化反应 Halogenation Reaction
定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同
时能转化成 其它官能团。 如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松
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卤素对炔加成——得反式二卤烯烃
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第二章药物合成中常见反应
不饱和酸卤内酯反应
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第二章药物合成中常见反应
脂肪烃的卤取代反应
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第二章药物合成中常见反应
脂肪烃的卤取代反应
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第二章药物合成中常见反应
脂肪烃的卤取代反应
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第二章药物合成中常见反应
六、氧化反应 Oxidation Reaction
•定义: 狭义：加氧去氢
•
广义：电子转移，使C上电子云降低
•特点：①条件难以控制
•
②实验室和工业上不同,工业上用O2
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第二章药物合成中常见反应
1 氧化成醛
①铬酐-醋酐（CrO3-Ac2O)氧化苄位甲基 形成醛基
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第二章药物合成中常见反应
不饱和烃加卤素
•F＞ CI＞ Br＞ I 烈
F与不饱和烃反应太剧
•
CH2=CH2 + Br2 → BrCH2CH2Br
•
+ CI2 → CICH2CH2CI
•
+ I2 → ICH2CH2I
• (I2太贵，需用I2时,用NaI发生置换反应)
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第二章药物合成中常见反应
三、缩合反应 Condensation Reaction
•1 Aldol缩合 （羟醛缩合）
•定义：含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成
•
β羟基醛或β羟基酮的反应（醛、酮之间的缩合）
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第二章药物合成中常见反应
•1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂）
定义:同一分子内部一个原子重排到另 一个原子,形成新分子。
A:重排起点原子,B:重排终点原子,W: 重排基团
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第二章药物合成中常见反应
Wangner-Meerwein重排 醇或卤代烃在酸催化下进行亲核取代或消除
反应时 烯烃进行亲电加成时发生的重排
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第二章药物合成中常见反应
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第二章药物合成中常见反应
•1 Aldol缩合 1）自身缩合 （一般用碱性催化剂） •应用：2-乙基己醇（异辛醇）的生产
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第二章药物合成中常见反应
•1 Aldol缩合 2）不同的醛酮之间的缩合
•应用
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第二章药物合成中常见反应
•2 芳醛的α-羟烷基化（安息香缩合）芳醛在含水乙醇中，以氰