难治复发性急性淋巴细胞白血病新疗法
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Ｏ．８
Ｍ等”１应用克罗拉宾、依托泊苷联合环磷酰胺方案，
对１６例急性粒细胞白血病，２４例急性淋巴细胞性白血病１ —２０岁患者进行治疗，结果４４％的ＡＭＬ患者治疗有效， ４２％的ＡＬＬ患者有效，并对７６％治疗有效的患者进行干细 胞移植，随访２４个月的存活率２５％，研究表明，该方案用于 治疗复发、难治的年轻白血病患者有效，耐受良好。然而， Ｃｏｏｐｅｒ Ｔ Ｍ等。６ ｏ应用克罗拉宾与阿糖胞甘联合治疗２１例难 治、复发急性淋巴细胞白血病患者，仅３例获得完全缓解，认
Ｍｉａｎｏ
利妥昔单抗联合化疗治疗９例难治复发的Ｂ细胞急性淋巴 细胞白血病成人患者，４例患者获得了完全缓解，４例患者骨 髓中原始细胞比例下降大于５０％，证实该方案对难治复发Ｂ —ＡＬＬ的有效性。德国ＧＭＡＬＬ等也研究证实，利妥昔单抗 与化疗合用，显著提高了ｃＤ２０表达阳性的前Ｂ—ＡＬＬ患者 的分子遗传学缓解，延长了患者生存时间。我科应用利妥昔 单抗联合化疗治疗２例难治复发急淋患者均未达完全缓解。 ＣＡｌ０１单抗。１纠是一种２型糖基化的ＣＤ２０单抗，与利妥昔单 抗相比，对细胞的直接杀伤活性更强，具有更好的治疗效果， ２０１１年欧洲血液学会报道了其对难治复发淋巴瘤及慢性淋 巴细胞白血病治疗的显著疗效，对于ＡＬＬ的作用还有待进一一 步临床试验。 ｃＤ２０单抗是目前应用最广泛、最成熟的单克隆抗体，其 他单克隆抗体尚在临床研究的早期阶段。在急性淋巴细胞 白血病患者中９０％以上表达ＣＤ２２，依帕珠单抗（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ抗人ＣＤ２２）与细胞毒药物的合用，对难治复发 ＡＬＬ具有显著疗效。Ｋａｎｔ画ｉａｎ Ｈ等‘１钊通过２期临床试验对 该药的效果进行了观察。观察对象为９０例难治复发的ＡＬＬ 患者，４９例应用单次大剂量的抗ｃＤ２２，１．３—１．８ｍ∥ｍ２／次， 每３—４周一次；另外４１例患者采用分次给药方案，第１天
Ｄ印口疗榭ｍ旷胁啪￡ｏ￡ｏｇｙ，￡ｋ＆ｃＤ，ｌｄ ４历地ｔｅｄ舶印矗口Ｚ矿胁妇ｏＺ ｃ０比弘，施缸ｎ＾∞幻，ｌｇ哳ｉ睨邛渺，施加７１０００４，吼ｉ，ｌ口．
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ
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ｌｙｍｐｈｏｂｌ踮ｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｓ ｌｏｗ，ｔｈｅ ｍａｉｎ ｒｅ髂ｏｎ ｉｓ ｒｅｌａｐｓｅ ａｎｄ ｒｅｆｈｃｔｏｒｙ．Ｉｎ
ＤｏＩ：ｌｏ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１３．增刊．３１
【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１３）增刊一０１０３—０３ 急性淋巴细胞性白血病（ＡＬＬ）是常见的白血病之一，好 发于儿童，在成人急性白血病中占１５％一２０％，随着化疗方 法的不断改进，成人急性淋巴细胞白血病已有７５％一８９％可 获得完全缓解（ＣＲ），儿童缓解率达９０％以上，但缓解后复发 率较高，临床死亡率高，对于难治复发性急性淋巴细胞白血 病目前仍是血液科临床的棘手问题，急需研究更有效的治疗 方法。 １难治性急性淋巴细胞性白血病的诊断标准 早在１９９９年…中国专家拟定的难治性急性淋巴细胞 诊断标准为：①急性淋巴细胞性白血病用经典方案化疗４—５ 周未获完全缓解（ｃＲ）；②首次ｃＲ后６个月内复发，及６个 月后复发，经常规化疗方案诱导失败；③２次及２次以上复 发。满足以上条件之一者即可诊断难治性急性淋巴细胞性 白血病。此外，有两个及两个以上高危因素者，考虑难治性 白血病，具体为：①高细胞性白血病，即初诊时白细胞计数大 于ｌｏｏ×１０９／Ｌ；②染色体核型异常，如ｔ（９；２２），ｔ（１；１９），ｔ （４；１１）等；③混合性白【衄病或兼有２个或２个以上异常抗原
ｍｇ／ｍ２，第８、１５天分别０．５ｍｇ／ｍ２，静脉注射，结果１７例
为该方案效果不佳。法国学者嘣ｏｃｈｅ Ｐ等‘７ ｏ对３８例难治、
复发的急性淋巴细胞性白血病，单用克罗拉滨或与依托泊 苷、环磷酰胺联用，总缓解率为３７％，８例达ＣＲ，３例ＣＲ血 小板未恢复（ｃＲｐ），且感染、肝损害发生率高，认为其毒性 高、疗效差，不适用于难治、复发的白血病患者。我科单用克 罗拉滨治疗４例难治复发急性淋巴细胞白血病患者１例 ＣＲ，骨髓抑制重。 法国学者‘８ ｏ观察奈拉滨治疗１１例异基因造血干细胞移 植术后复发的Ｔ—ＡＬＬ患者，奈拉滨给药剂量１．５∥ｍ２／ｄ （ｄ，、ｄ３、ｄ５），血液学有效率达８１％，主要不良反应为神经毒 性，１年的无事件生存率达７０％，总体生存率９０％，表明奈拉 滨是Ｔ—ＡＬＬ移植后复发的一个很有价值的新药。 ２．２．２蛋白酶体抑制剂硼替佐米蛋白酶体抑制剂硼替佐 米在多发性骨髓瘤的治疗中已被广泛应用，其疗效肯定。近 期国内外学者研究证实∽。０。硼替Ⅱ左米对淋巴及髓系白血病 细胞的抑制作用，认为其与化疗药物及其他靶向药物的合用 比单独应用化疗药物效果更佳，不失为复发难治白血病患者 的又一选择，但尚有待进一步临床研究。 ２．２．３新型酪氨酸激酶抑制剂 对ｐＨ染色体阳性的急性 淋巴细胞白血病‘１“，应用化疗、伊马替尼及异基因造血干细 胞移植复发的患者，应用达沙替尼治疗显示出较好疗效。
ｐｅｒ，ｗｅ
ｅｘｐｌｏｒｅ ａ１１ｄ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｎｅｗ ｔ１１ｅｍｐｉｅｓ ｃｕｎ℃ｎｄｙ．Ｉｎ ｔ１１ｉｓ ｐａ・
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西安
【作者简介】张亦琳（１９８７一），女，陕西陇县人，住院医师，主要从 事血液病专业。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚ１１ａｌｌｇｙｉｌｉｎ＠ｓｔｕ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 【通讯作者】张王刚（１９５６一），男，陕西大荔人，主任医师，主要从 事血液病专业。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａＩＩｇｗａｌｌ鲳∞萨００３＠ｙａｌｌ００．
理岱胜癯医堂垫！！生！旦
筮至！鲞增刊
丛Ｑ旦垦曼盟Ｑ盟鱼Ｑ坠Ｑ鱼羔：墨！乜：至Ｑ！≥：ＹＱ坠２１，盟Ｑ：墨坚巳卫！
・１０３・
难治复发性急性淋巴细胞白血病新疗法
张亦琳，张王刚
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ｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ ａ：Ｕｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅＵ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＡＵ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｎｅｅｄ ｔｏ ｅｘｐａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｈｅ ｆＬｌｒｔｈｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．
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ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ；ｒｅｌ印ｓｅ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ；ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｉｅ８ Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，２１（增刊）：０１０３—０１０５
【指示性摘要】成人急性淋巴细胞白血病治愈率较低，主要原因是复发与难治。在儿童中，复发与难治性急性 淋巴细胞白血病仍是治疗难题，传统治疗方法疗效差，急需探索和研究新的治疗方法。本文从难治复发性急 性淋巴细胞的诊断标准、新的化疗方案、新的治疗药物、单克隆抗体的应用、异基因造血干细胞移植等方面对 不同治疗方法的疗效、不良反应等作了总结，值得进一步扩大临床病例研究。 【关键词】急性淋巴细胞白血病；难治复发；新疗法 【中图分类号】Ｒ７３３．７１ 【文献标识码】Ａ
【作者单位】 西安交通大学第二附属医院血液科，陕西
７１０００４
表达；④多药耐药基因的高表达。２０１２年Ｂ１成人急性淋巴 细胞白血病诊疗中国专家共识中指出满足以下条件之一者 可确定为预后不良的高危组：年龄大于３５岁；外周血白细胞 计数Ｂ—ＡＬＬ≥３０×１０９／Ｌ，Ｔ—ＡＬＬ≥１００×１０９／Ｌ；免疫分型 为前Ｂ—ＡＬＬ，早期或成熟Ｔ—ＡＬＬ，伴染色体异常ｔ（９；２２）／ ＢｃＲ—ＡＢＬ或ｔ（４；１１）／ＭＬｕ—ＡＦ４；达ＣＲ时间超过４周。 ２难治性急性淋巴细胞性白血病的治疗现状及进展 ２．１无交叉耐药化疗方案 通过标准诱导方案化疗，仍有少部分患者未达完全缓 解，或缓解后短时间内复发，成为难治复发性白血病，此时需 要加大药物剂量或使用新的化疗方案及新的化疗药物治疗。 加大药物剂量常采用的是大剂量阿糖胞苷（Ａｍ—ｃ）或 甲氨蝶呤（ＭＴｘ），单用或联合其他化疗药物，该化疗方案毒 副反应较大，除血液毒性的增加外，还有严重的黏膜损害及 中枢神经系统毒性，对年龄较大者及一般状况较差的患者难 以适用。 近年来，我科ｐ１采用ＭＡＥＤ方案治疗难治复发的急性淋 巴细胞白血病取得良好疗效。应用米托蒽醌６ｍｇ／ｄ，第１—３ 天，阿糖胞苷１００ｍｇ／ｄ，第１—５天，足叶乙甙１００ｍ昏／ｄ，第１ —３天或至第５天，地塞米松１０ｍ∥ｄ，第１—５天，化疗１—２ 疗程，统计的２２例患者中，２疗程累积ＣＲ率为５０．０％，主要 不良反应为不同程度的骨髓抑制。该方案对于复发耐药患 者效果较好、经济，易于被大多数患者所接受，值得扩大病例 进一步观察。 ２．２新的药物在治疗中的应用
Ｃｏｍ．Ｃｎ
・１０４・
毖变燮：笠
壁迨复筮性急：眭进曼绁胞自查痘逝痖鎏
２．２．１核苷类似物核苷类似物是目前研究较多的一种治 疗血液肿瘤的细胞毒性药物，特别是在淋巴及髓性白血病中 占有重要地位。核苷类似物具有共同的作用机制’４・：它们具 有一个类似于鸟苷或腺苷的化学结构，能够与正常细胞中的 核苷形成竞争关系，抑制ＤＮＡ及ＲＮＡ的合成，并且可以作 为关键的细胞酶抑制剂，阻碍肿瘤细胞的生长。与其他抗肿 瘤细胞毒性药物相比，其无论是在细胞有丝分裂阶段还是在 静止期都可发挥作用。氟达拉滨及克拉屈滨在临床上通过 与其他化疗药物的合用，作为难治、复发白血病的挽救治疗 有一定效果。最近，第二代核苷类似物克罗拉滨、奈拉滨已 被批准进入淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病的临床应用，与氟 达拉滨相比，其抗白血病作用更强，且神经毒性低。然而通 过前期的临床试验，对于克罗拉滨的治疗效果尚有争议。
ａｃｕｔｅ
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２．２．４
（１９％）患者获得完全缓解，２７例（３０％）完全缓解但血小板 未恢复（ｃＲｐ），８例（９％）患者骨髓获得完全缓解（外周血未 完全恢复），总有效率５８％，主要的不良反应有高胆红素血 症、发热及低血压。结果表明依帕珠单抗对难治复发的ＡＬＬ 是一种有效的治疗手段，且分次每周的给药方法，疗效与单 次大剂量给药相似，但毒副反应明显减少。 一种新的令人兴奋的单克隆抗体，ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能 ＢｉＴＥ抗体（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）‘１“，是一个ｃＤ３及ｃＤｌ９双特异性 单链结构抗体，它的主要作用是激活表达ｃＤ３的细胞毒性Ｔ 细胞（ＣＴＬ）以裂解表达ｃＤｌ９的Ｂ淋巴细胞。它包括２个抗 原结合位点，一个为特异性Ｔ细胞结合位点，一个为ｃＤｌ９＋ 白血病原始淋巴细胞结合位点，可使活化的Ｔ细胞同时杀灭 静止期和增殖期的白血病细胞。最初关于ＣＤｌ９／ＣＤ３双抗 体的临床应用是治疗复发的Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤，证实了 其治疗有效且用药安全，无明显不良反应。后有研究证 实¨…，ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能抗体治疗２１例成人前Ｂ淋巴细胞 白血病，剂量为５０“ｇ／ｍ２・ｄ，连续给药，持续４周为一疗程， 共３—６疗程，能使血液学完全缓解、但ＰＣＲ检测微小残留病 变ＭＲＤ阳性患者的ＭＲＤ转阴，８０％获得分子生物学的完全 缓解，无复发生存率达７８％，仅有少数患者出现感染、头晕、 嗜睡等不良反应。应用ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能抗体治疗复发、耐 药的急性淋巴细胞白血病亦取得较好疗效。临床观察¨副 ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能抗体治疗３例移植后复发的前Ｂ—ＡＬＬ儿 童及７例成人患者，３例儿童均实现了分子生物学缓解，成人 患者中５例骨髓完全缓解，３例实现了ＭＲＤ。 ｃＤ５２是一种在大多数Ｔ系及Ｂ系淋巴细胞上都表达的 细胞表面糖蛋白，由于其在造血干细胞上不表达，ＣＤ５２单抗 阿仑单抗（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）最早应用于异基因造血干细胞移植 中，减少ＧＶＨＤ的发生。有研究‘１副阿仑单抗治疗复发耐药 的急性淋巴细胞白血病患者，研究对象为２４例前Ｂ—ＡＬＬ （８０％）及前Ｔ—ＡＬＬ（２０％），单用阿仑单抗进行治疗，１ｌ例 患者的ＭＲＤ水平明显下降，１４例患者中位无病生存时间５３
Ｍ等”１应用克罗拉宾、依托泊苷联合环磷酰胺方案，
对１６例急性粒细胞白血病，２４例急性淋巴细胞性白血病１ —２０岁患者进行治疗，结果４４％的ＡＭＬ患者治疗有效， ４２％的ＡＬＬ患者有效，并对７６％治疗有效的患者进行干细 胞移植，随访２４个月的存活率２５％，研究表明，该方案用于 治疗复发、难治的年轻白血病患者有效，耐受良好。然而， Ｃｏｏｐｅｒ Ｔ Ｍ等。６ ｏ应用克罗拉宾与阿糖胞甘联合治疗２１例难 治、复发急性淋巴细胞白血病患者，仅３例获得完全缓解，认
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利妥昔单抗联合化疗治疗９例难治复发的Ｂ细胞急性淋巴 细胞白血病成人患者，４例患者获得了完全缓解，４例患者骨 髓中原始细胞比例下降大于５０％，证实该方案对难治复发Ｂ —ＡＬＬ的有效性。德国ＧＭＡＬＬ等也研究证实，利妥昔单抗 与化疗合用，显著提高了ｃＤ２０表达阳性的前Ｂ—ＡＬＬ患者 的分子遗传学缓解，延长了患者生存时间。我科应用利妥昔 单抗联合化疗治疗２例难治复发急淋患者均未达完全缓解。 ＣＡｌ０１单抗。１纠是一种２型糖基化的ＣＤ２０单抗，与利妥昔单 抗相比，对细胞的直接杀伤活性更强，具有更好的治疗效果， ２０１１年欧洲血液学会报道了其对难治复发淋巴瘤及慢性淋 巴细胞白血病治疗的显著疗效，对于ＡＬＬ的作用还有待进一一 步临床试验。 ｃＤ２０单抗是目前应用最广泛、最成熟的单克隆抗体，其 他单克隆抗体尚在临床研究的早期阶段。在急性淋巴细胞 白血病患者中９０％以上表达ＣＤ２２，依帕珠单抗（Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ抗人ＣＤ２２）与细胞毒药物的合用，对难治复发 ＡＬＬ具有显著疗效。Ｋａｎｔ画ｉａｎ Ｈ等‘１钊通过２期临床试验对 该药的效果进行了观察。观察对象为９０例难治复发的ＡＬＬ 患者，４９例应用单次大剂量的抗ｃＤ２２，１．３—１．８ｍ∥ｍ２／次， 每３—４周一次；另外４１例患者采用分次给药方案，第１天
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ＤｏＩ：ｌｏ．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１３．增刊．３１
【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１３）增刊一０１０３—０３ 急性淋巴细胞性白血病（ＡＬＬ）是常见的白血病之一，好 发于儿童，在成人急性白血病中占１５％一２０％，随着化疗方 法的不断改进，成人急性淋巴细胞白血病已有７５％一８９％可 获得完全缓解（ＣＲ），儿童缓解率达９０％以上，但缓解后复发 率较高，临床死亡率高，对于难治复发性急性淋巴细胞白血 病目前仍是血液科临床的棘手问题，急需研究更有效的治疗 方法。 １难治性急性淋巴细胞性白血病的诊断标准 早在１９９９年…中国专家拟定的难治性急性淋巴细胞 诊断标准为：①急性淋巴细胞性白血病用经典方案化疗４—５ 周未获完全缓解（ｃＲ）；②首次ｃＲ后６个月内复发，及６个 月后复发，经常规化疗方案诱导失败；③２次及２次以上复 发。满足以上条件之一者即可诊断难治性急性淋巴细胞性 白血病。此外，有两个及两个以上高危因素者，考虑难治性 白血病，具体为：①高细胞性白血病，即初诊时白细胞计数大 于ｌｏｏ×１０９／Ｌ；②染色体核型异常，如ｔ（９；２２），ｔ（１；１９），ｔ （４；１１）等；③混合性白【衄病或兼有２个或２个以上异常抗原
ｍｇ／ｍ２，第８、１５天分别０．５ｍｇ／ｍ２，静脉注射，结果１７例
为该方案效果不佳。法国学者嘣ｏｃｈｅ Ｐ等‘７ ｏ对３８例难治、
复发的急性淋巴细胞性白血病，单用克罗拉滨或与依托泊 苷、环磷酰胺联用，总缓解率为３７％，８例达ＣＲ，３例ＣＲ血 小板未恢复（ｃＲｐ），且感染、肝损害发生率高，认为其毒性 高、疗效差，不适用于难治、复发的白血病患者。我科单用克 罗拉滨治疗４例难治复发急性淋巴细胞白血病患者１例 ＣＲ，骨髓抑制重。 法国学者‘８ ｏ观察奈拉滨治疗１１例异基因造血干细胞移 植术后复发的Ｔ—ＡＬＬ患者，奈拉滨给药剂量１．５∥ｍ２／ｄ （ｄ，、ｄ３、ｄ５），血液学有效率达８１％，主要不良反应为神经毒 性，１年的无事件生存率达７０％，总体生存率９０％，表明奈拉 滨是Ｔ—ＡＬＬ移植后复发的一个很有价值的新药。 ２．２．２蛋白酶体抑制剂硼替佐米蛋白酶体抑制剂硼替佐 米在多发性骨髓瘤的治疗中已被广泛应用，其疗效肯定。近 期国内外学者研究证实∽。０。硼替Ⅱ左米对淋巴及髓系白血病 细胞的抑制作用，认为其与化疗药物及其他靶向药物的合用 比单独应用化疗药物效果更佳，不失为复发难治白血病患者 的又一选择，但尚有待进一步临床研究。 ２．２．３新型酪氨酸激酶抑制剂 对ｐＨ染色体阳性的急性 淋巴细胞白血病‘１“，应用化疗、伊马替尼及异基因造血干细 胞移植复发的患者，应用达沙替尼治疗显示出较好疗效。
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【作者简介】张亦琳（１９８７一），女，陕西陇县人，住院医师，主要从 事血液病专业。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚ１１ａｌｌｇｙｉｌｉｎ＠ｓｔｕ．ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ 【通讯作者】张王刚（１９５６一），男，陕西大荔人，主任医师，主要从 事血液病专业。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｈａＩＩｇｗａｌｌ鲳∞萨００３＠ｙａｌｌ００．
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难治复发性急性淋巴细胞白血病新疗法
张亦琳，张王刚
ＮｅＷ ｔｈｅ阳ｐｉｅＳ ０ｆ Ｒｅｆ阳Ｃｆ０吖ａｎｄ ｒｅＩａｐＳｅｄ ａＣＵｔｅ ＩｙｍｐｈｏｂＩａ洲Ｃ ＩｅＵｋｅｍｉａ
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ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ；ｒｅｌ印ｓｅ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ；ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｉｅ８ Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３，２１（增刊）：０１０３—０１０５
【指示性摘要】成人急性淋巴细胞白血病治愈率较低，主要原因是复发与难治。在儿童中，复发与难治性急性 淋巴细胞白血病仍是治疗难题，传统治疗方法疗效差，急需探索和研究新的治疗方法。本文从难治复发性急 性淋巴细胞的诊断标准、新的化疗方案、新的治疗药物、单克隆抗体的应用、异基因造血干细胞移植等方面对 不同治疗方法的疗效、不良反应等作了总结，值得进一步扩大临床病例研究。 【关键词】急性淋巴细胞白血病；难治复发；新疗法 【中图分类号】Ｒ７３３．７１ 【文献标识码】Ａ
【作者单位】 西安交通大学第二附属医院血液科，陕西
７１０００４
表达；④多药耐药基因的高表达。２０１２年Ｂ１成人急性淋巴 细胞白血病诊疗中国专家共识中指出满足以下条件之一者 可确定为预后不良的高危组：年龄大于３５岁；外周血白细胞 计数Ｂ—ＡＬＬ≥３０×１０９／Ｌ，Ｔ—ＡＬＬ≥１００×１０９／Ｌ；免疫分型 为前Ｂ—ＡＬＬ，早期或成熟Ｔ—ＡＬＬ，伴染色体异常ｔ（９；２２）／ ＢｃＲ—ＡＢＬ或ｔ（４；１１）／ＭＬｕ—ＡＦ４；达ＣＲ时间超过４周。 ２难治性急性淋巴细胞性白血病的治疗现状及进展 ２．１无交叉耐药化疗方案 通过标准诱导方案化疗，仍有少部分患者未达完全缓 解，或缓解后短时间内复发，成为难治复发性白血病，此时需 要加大药物剂量或使用新的化疗方案及新的化疗药物治疗。 加大药物剂量常采用的是大剂量阿糖胞苷（Ａｍ—ｃ）或 甲氨蝶呤（ＭＴｘ），单用或联合其他化疗药物，该化疗方案毒 副反应较大，除血液毒性的增加外，还有严重的黏膜损害及 中枢神经系统毒性，对年龄较大者及一般状况较差的患者难 以适用。 近年来，我科ｐ１采用ＭＡＥＤ方案治疗难治复发的急性淋 巴细胞白血病取得良好疗效。应用米托蒽醌６ｍｇ／ｄ，第１—３ 天，阿糖胞苷１００ｍｇ／ｄ，第１—５天，足叶乙甙１００ｍ昏／ｄ，第１ —３天或至第５天，地塞米松１０ｍ∥ｄ，第１—５天，化疗１—２ 疗程，统计的２２例患者中，２疗程累积ＣＲ率为５０．０％，主要 不良反应为不同程度的骨髓抑制。该方案对于复发耐药患 者效果较好、经济，易于被大多数患者所接受，值得扩大病例 进一步观察。 ２．２新的药物在治疗中的应用
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２．２．１核苷类似物核苷类似物是目前研究较多的一种治 疗血液肿瘤的细胞毒性药物，特别是在淋巴及髓性白血病中 占有重要地位。核苷类似物具有共同的作用机制’４・：它们具 有一个类似于鸟苷或腺苷的化学结构，能够与正常细胞中的 核苷形成竞争关系，抑制ＤＮＡ及ＲＮＡ的合成，并且可以作 为关键的细胞酶抑制剂，阻碍肿瘤细胞的生长。与其他抗肿 瘤细胞毒性药物相比，其无论是在细胞有丝分裂阶段还是在 静止期都可发挥作用。氟达拉滨及克拉屈滨在临床上通过 与其他化疗药物的合用，作为难治、复发白血病的挽救治疗 有一定效果。最近，第二代核苷类似物克罗拉滨、奈拉滨已 被批准进入淋巴瘤及急性淋巴细胞白血病的临床应用，与氟 达拉滨相比，其抗白血病作用更强，且神经毒性低。然而通 过前期的临床试验，对于克罗拉滨的治疗效果尚有争议。
ａｃｕｔｅ
ｔＩｌｅ ｃｈｉｌｄｒｅｎ，ｔｌｌｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｎｄ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｓ ｓｔｉｕ
ｔｏ
ａ
ｆ Ｐ００ｒ ｅｍｃａｃｙ ｏｆ ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｓ，ｗｅ ｎｅｅｄ
２．２．４
（１９％）患者获得完全缓解，２７例（３０％）完全缓解但血小板 未恢复（ｃＲｐ），８例（９％）患者骨髓获得完全缓解（外周血未 完全恢复），总有效率５８％，主要的不良反应有高胆红素血 症、发热及低血压。结果表明依帕珠单抗对难治复发的ＡＬＬ 是一种有效的治疗手段，且分次每周的给药方法，疗效与单 次大剂量给药相似，但毒副反应明显减少。 一种新的令人兴奋的单克隆抗体，ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能 ＢｉＴＥ抗体（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）‘１“，是一个ｃＤ３及ｃＤｌ９双特异性 单链结构抗体，它的主要作用是激活表达ｃＤ３的细胞毒性Ｔ 细胞（ＣＴＬ）以裂解表达ｃＤｌ９的Ｂ淋巴细胞。它包括２个抗 原结合位点，一个为特异性Ｔ细胞结合位点，一个为ｃＤｌ９＋ 白血病原始淋巴细胞结合位点，可使活化的Ｔ细胞同时杀灭 静止期和增殖期的白血病细胞。最初关于ＣＤｌ９／ＣＤ３双抗 体的临床应用是治疗复发的Ｂ细胞非霍奇金淋巴瘤，证实了 其治疗有效且用药安全，无明显不良反应。后有研究证 实¨…，ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能抗体治疗２１例成人前Ｂ淋巴细胞 白血病，剂量为５０“ｇ／ｍ２・ｄ，连续给药，持续４周为一疗程， 共３—６疗程，能使血液学完全缓解、但ＰＣＲ检测微小残留病 变ＭＲＤ阳性患者的ＭＲＤ转阴，８０％获得分子生物学的完全 缓解，无复发生存率达７８％，仅有少数患者出现感染、头晕、 嗜睡等不良反应。应用ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能抗体治疗复发、耐 药的急性淋巴细胞白血病亦取得较好疗效。临床观察¨副 ｃＤｌ９／ｃＤ３双功能抗体治疗３例移植后复发的前Ｂ—ＡＬＬ儿 童及７例成人患者，３例儿童均实现了分子生物学缓解，成人 患者中５例骨髓完全缓解，３例实现了ＭＲＤ。 ｃＤ５２是一种在大多数Ｔ系及Ｂ系淋巴细胞上都表达的 细胞表面糖蛋白，由于其在造血干细胞上不表达，ＣＤ５２单抗 阿仑单抗（ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂ）最早应用于异基因造血干细胞移植 中，减少ＧＶＨＤ的发生。有研究‘１副阿仑单抗治疗复发耐药 的急性淋巴细胞白血病患者，研究对象为２４例前Ｂ—ＡＬＬ （８０％）及前Ｔ—ＡＬＬ（２０％），单用阿仑单抗进行治疗，１ｌ例 患者的ＭＲＤ水平明显下降，１４例患者中位无病生存时间５３