NIR在制药行业中的应用

中药药粉混合均匀性近红外在线检测系统
• • • • 近红外光谱仪通过电池供电 近红外光谱仪通过无线方式传送数据 适合于初混、制粒后终混 实时监测混合均匀度
中药生产过程在线质量分析与智能控制系统
一个系统 • 中药生产过程在线质量分 析与智能控制系统 二个结合 • 将中药HPLC指纹图谱多 指标成分定量与近红外光 谱在线检测结合 • 在线质量分析与智能控制 结合 三个关键 • NIR/HPLC关联模型 • 自动控制 • 智能控制 四个效果 • 消除废品，保证品质 • 提高得率，节省资源 • 降低能耗，节约能源 • 减少污染，保护环境
中药生产过程质量控制趋势: 将在线 分析技术、过程分析技术（PAT） 引入中药生产过程质量控制，逐步达 到cGMP的要求。
NIR online detection and Intelligent Control for TCM manufacturing
自动控制 传感器 PLC 执行器 NIR光谱仪 智能控制 关联建模：智能计算算法 控制方法：智能控制算法 近红外光谱 智能控制 工控机
• 中药生产全面质量控制：原料、半成品、成品 • 对中药生产工艺进行监控
中药指纹图谱 多指标成分定量 中药的整体特征模糊控制 中药的个别成分定量精确控制
指纹图谱质量控制已获得国际广泛认可：美国FDA、英国草 药典、印度草药典、德国药用植物学会,…
NIR技术在制药领域中的应用
在线近红外光谱仪与工厂DCS（集中控制系 统）、APC（先进控制系统）进行无缝集 成，配合化学计量学软件，特别适合于制 药行业在线质量分析和过程控制 • 西药生产的合成、分离纯化、发酵、混合、 造粒和包衣等工艺过程以及包装线的半成 品在线质量监测 • 中药的提取、浓缩、干燥、混合、柱层析 等工艺过程。
药用保健品
如药酒 • 中国劲酒： 2006年产值12 亿元。 关键生产工艺： 中药提取、精 制、浓缩等。 理念：”按制 药的标准来做 保健品” •同仁堂：国公酒。 关键生产工艺：中药提取。
制药行业监管
• 中国SFDA： State Food and Drug Administration • 美国FDA: Food and Drug Administration
西药NIR的应用举例
• 原料鉴定 • 生产过程分析与控制 • 产品分析
中药的NIR应用举例
• 中药柱层析 • 中药提取 • 中药药粉混合
定性分析
• • • • 原、辅料鉴别 包装材料鉴别 中药材产地、真伪、品质鉴别 …
目标： 1）柱层析生产过程 全自动控制：溶剂 混配，上样，洗脱， 柱再生 2）在线质量分析： 在线监测柱层析过 程流出液的成分含 量、品质 3）智能控制：收集 品质合格的流出液， 效益最大化
NIR主要厂商在制药行业的 应用分析
• Bruker：流动检测车（中检所）； 微生物发酵，… • Thermo Fisher：天士力、正大青春宝； • Brimrose： 承德颈复康药业； 美国，较多的西药混合均匀度在线检测 装置 • FOSS：
谢谢！
NIR在线光谱仪应用中的技术问题
取样方式：在线、侧线等取样方式 检测方法：透射、透反射、漫反射等 检测部件：各式光纤探头、流通池 预处理： 过滤、脱气、恒温、稳流、抓样等 防爆： NIR在线检测仪及配套设备采用防爆技术 系统集成与优化： (1) 与中药的质量控制要求接轨； (2) 与自控系统集成； (3) 基于质量控制方式的生产过程优化。
• 合成、发酵过程： 可用于化学合成、生物发酵的过程监测、 终点判断。
• 混合过程： 一般通过漫反射方式采集光谱，实时检测固体粉 末的混合均匀度，保证每一批混合物都符合均匀 度要求，同时可对药物成分进行含量测定。与传 统方法相比，能够更加全面和及时地反映混合均 匀度变化，实现对混合均匀度的在线、精准控制。 传统人工分析方法操作复杂，需要较长的检测时 间和较高的检测费用，不能实时在线反映混合过 程中的变化趋势。
现代中药 生产过程 (GMP)
中药指纹图谱 智 能 的 三 重 含 义 自动控制
生产过 程控制
效基 益于 最中 优药 的内 控在 制质 量 、
基于过程参数 基于中药内在质量 质控模式：拟人智能的控制 (温度、压力、 (成分含量、 流量、时间) 相似度、纯度) 的控制 效益最优的控制
中药指纹图谱质量控制方法
• 造粒和包衣过程： 实时在线检测水分、溶剂含量、颗粒度、 包衣厚度等指标。
• 中药（天然产物）提取过程： 实时在线检测中药（天然产物）提取过程 中有效成分的溶出趋势，实现对中药复杂 化学成分群的实时、在线、无损的检测， 判断提取过程终点。可适用于中药的水煎 煮提取、有机溶剂回流提取、有机溶剂渗 漉提取。
原料罐
溶剂罐
层 析 柱
NIR
柱层析过程自动控制、智能控制
基于工控机（上位 机）和PLC（下 位机）的柱层析 生产过程自动控 制系统。 • 输入：流量计， 液位计，阀门位 置，NIR在线
光谱仪质量 分析数据
• 输出：泵的启停、 阀的开关。 • 控制量：需要收 集的流出液的质 量。
中药提取过程近红外在线质量分析 与智能控制系统 • 吉林敖东
• 包装线半成品的在线质量监测： 例如片剂的铝塑包装，如果一片有问题 （如破损、不完整、表面有污点、有裂缝 等），则整板都报废或返工，因此，在半 成品在包装线上需进行在线检测。 另外，对于液体产品，灌封包装线也应当 有近红外在线监测。目前，酒厂都有应用， 小针剂、口服液等都需应用。
• 成品的快速检测： 可实现所有个体的在线检测（如鉴别、表 面完整度、均匀度、光洁度、水份检查 等），较通常的事后抽样检查，可提高成 品的合格率。
• USP: United States Pharmacopoeia • EP: European Pharmacopoeia • EMEA: European Agency for the Evaluation of Medicinal Products • TGA: Australian Therapeutic Goods Administration
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中药制药工艺
• • • • • • • • • 炮制 提取（多种提取方式） 浓缩 精制（醇沉、水沉、柱层析） 混合、造粒 压片、包衣 干燥（多种干燥方式） 制剂 …
天然产物加工
通常都有提取、纯化工艺。 • 银杏提取物 • 罗汉果提取物（罗汉果苷） 可乐 • 桅子提取物 • 黄芩提取物 • 黄芪提取物 • …
• 浓缩/减压浓缩过程： 实时在线检测水分（溶剂）及目标成分含 量、相对密度等，控制浓缩过程终点。
• 干燥过程： 实时在线检测水分含量，对干燥过程进行 反馈控制。
• 柱层析过程： 实时在线监测流出液的成分及其含量变化 情况，准确判断并控制流出液收集的起点 和终点，保证质量、提高得率。
• 分离纯化： 不仅中药，西药因为合成产品的得率问题， 也往往需要进一步分离纯化，经常用到柱 层析。
药品质量控制系统工程
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GAP/GACP GLP GMP GSP
NIR光谱 检测技术
Fra Baidu bibliotekMP vs. cGMP
药品生产质量控制认证
SFDA: GMP(药品生产质 量管理规范)
中药生产过程质量控制现状: 沿用传统 过程控制方法，基于过程参数（温度、 压力、流量、时间）进行控制
FDA: cGMP (current Good Manufacture Practices )，动态药品 生产质量管理规范，它 要求在产品生产和物流 的全过程都必须验证。
NIR制药行业应用
杨辉华 清华大学中药现代化研究中心 2013-8-31
西药
• • • • • • 成分：原料药、辅料 有效成分明确、成分数量较少 作用机理较明确 剂型较少 生产工艺较简单 常量分析
西药制药工艺
• • • • • • 合成 混合 压片 包衣 干燥 …
中药
传统中药
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现代中药
• • 创制新剂型： 颗粒剂、注射剂、纳米、脂质体、缓控释等 成分简化： 去除无效成分，保留有效成分 药理明晰 减少药材、原料差异 通过提取物入药 采用先进工艺：先进的提取、精制、浓缩、 干燥等工艺 实时在线质量分析与智能控制： 实时在线分析中药质量的变化，根据质量实 施控制 规范生产：实行全自动化操作，减少人为因 素，实施企业信息化改造，建立信息化企业 提高质量标准：增设含量检测项；规定上下 限
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剂型种类多： 丸、散、膏、丹… 成分太复杂： 每一味中药成百上千种成分，复方，大复 方。 但主要、指标成分较少。 药理不明晰： 有效成分、作用机理多不明确 来源差异大： 中药材有动、植、矿、金等来源； 植物药具多，但又有根茎叶花果实种子等 不同药用部位； 不同产地（地块）、不同年限、不同采收 季节药材品质不同。 工艺较落后：传统的煎煮、浓缩。 控制手段少：温度、压力、液位、流量、 密度、时间、pH 生产规范差：目前以手工操作为主，自动 化程度低，人为因素影响较大。 质量标准低：含量检测项很少；没有规定 上下限。 微量分析、甚至痕量分析