05第五章药物相互作用

此外，复方新诺明片（百炎净）、西咪替丁胶囊可
使格列吡嗪片血药浓度升高；硝苯地平片、环丙沙星注 射液与氨茶碱注射液联用可使后者血药浓度升高而导致
发生相应的不良反应.
一、药剂学的相互作用
(一)配伍禁忌： 指药物在体外发生直接的物理或化学反应， 导致药物作用改变。 静脉输液瓶\注射器\粉针剂(注射用水,NS,5% 葡萄糖) 沉淀\氧化\分解
药物在其固定剂型(如片剂、胶囊剂)中有 可能与赋形剂发生相互作用, 使药物的生 物利用度改变 . 固体制剂中所用赋形剂不同或生产工艺 不同,不同药厂生产的同一品种和同一剂 量单位的药物固体制剂可能有不同的生 物利用度.
生物利用度改变的例子
氢氯噻嗪(DHCT) 三种100mg 胶囊剂:
1.与聚烯吡酮 (PVP)10000共同 沉淀; 2.只和(PVP)10000机械的地混合； 3. 药物不加赋形剂(PVP)10000; 结果：三种 胶囊口服后的排泄量 不同, 加入PVP10000 提高了氢 氯噻嗪的生物利用度。
①
强药酶诱导剂
诱导剂：
苯巴比妥
反 复 使 用
促进自身代谢
促进其它药物的代谢
苯巴比妥与苯妥英同用, 苯妥英的血浓度<<单用
②
乙醇：肝药酶诱导药 嗜酒者：肝微粒体酶活性较高 故： 口服降血糖药甲苯磺丁脲时，消除加快。
③
吸烟诱导肝药酶 故： 吸烟者对止痛药镇痛新的代谢较快
双香豆素 + 苯巴比妥
药理活性
此外，口服抗菌药与乳酶生片、维生素C 注射
液与克林霉素注射液、思密达冲剂与所有口服药等 联合用药也可使后者的疗效有所减弱
联用不当导致血药浓度过高
案例：
56岁女性患者，因四肢关节反复疼痛12年，多饮、
多尿、多食和消瘦6月而到医院就诊。经风湿三项（抗 “O ”、血沉和类风湿因子）及血糖检查后，诊断为类 风湿性关节炎和糖尿病，给予甲磺吡脲片（达美康） 口服、保泰松片口服，以及其他对症支持治疗。患者 第一次服药1h后，即出现饥饿、头晕、心悸和出汗症 状；再过30min出现昏迷不醒，急查尿常规、尿糖、尿 酮体及血糖后，诊断其为低血糖昏迷，经静脉注射高
问题
(阿司匹林,磺胺,巴比妥类)的吸收?
2.胃的排空
大多数药物在小肠上部吸收,所以改变胃排 空速率的因素能明显地影响药物到达小肠吸收 部位。如抗胆碱药和阿片类延缓胃排空可使某 些药峰浓度降低，达峰时间变慢。
丙胺太林和甲氧氯普胺
问题
对乙酰氨基酚的吸收?
丙胺太林对乙酰氨基酚吸 灭吐灵对乙酰氨基酚 收的影响（用于病人） 吸收的影响（用于正常 人）
药物配伍禁忌例子：
乳糖酸红霉素(注射用水溶解) 氨基苷类与羧苄西林
氢化可的松(50%乙醇)
•其他:
•盐酸氯丙嗪注射液（酸性）与异戊巴比妥钠注射液（碱性）混 合。——沉淀 •肝素与阿米卡星、胺碘酮、氟哌啶、红霉素、安定、哌替啶、 庆大霉素、吗啡等在注射器内混合。——沉淀 •20%SD+5%葡萄糖-----SD晶-----栓塞 pH(9.5-11) pH(3.2-5.5) pH(<9.0) • 葡萄糖溶液中不能加入某些药物：氨茶碱、可溶的巴比妥类、 维生素B12、红霉素、氢化可的松、卡那霉素、新生霉素，可溶 性磺胺药、华法林。 •有的药物只是在滴注不超过规定的时间情况下方可加入葡萄糖 溶液中 , 氨苄青霉素(ampicillin)滴注在4 小时以内,甲氧苯 青霉素(methicillin)滴注不超过8小时。因为水溶液不稳定。 •氨苄青霉素不宜与间羟胺、多巴胺合用——间羟胺（pH<5） 、 多巴胺被氧化，氨苄青霉素（pH8.5-10）易分解。
乙醇、苯二氮卓类、利多卡因、吗啡、乙醇、 度冷丁、华法令、苯妥英、苯巴比妥、普萘洛 尔等。
例：甲氰米胍与利多卡因合用，使利多卡因的 清除率、Vd，蛋白结合率下降,血药浓度上升。
甲苯磺丁脲 （D-860）
+
氯霉素
代谢 双香豆素
单用 合用
合用
单用
3.肠蠕动
药物很快到小肠 起效快
当肠蠕动增强时
灭吐灵 药物在小肠内停留时间短 吸收不完全 血浓 药物到达小肠时间长 起效慢 当肠蠕动减慢时 普鲁本辛 药物在小肠内停留时间长 吸收完全 血浓增加
问题
灭吐灵与普鲁本辛对地高辛的影响？
（地高辛在肠道溶解度小而慢）
4.结合
胃肠道内 , 金属离子（Ca2+、Fe2+、Mg2+、Zn2+、Al３+,） 可与药物形成不被吸收的络合物 。——四环素类，氟喹 酮类 阴离子交换树脂考来烯胺——阿司匹林，保泰松，洋地黄 毒苷，地高辛，华法林，甲状腺素 活性炭，氢氧化镁，三硅酸镁——地高辛
第五章药物相互作用
温州医学院药理教研室
药物相互作用(drug interaction)
从广义上讲，某一种药物由于其他药物或化 学物质的存在,以至药理作用发生改变。
食物、饮料、烟酒、试剂。 一般发生在体内;少数在体外发生 。 可能有益；可能有害。
从狭义上讲 ,通常是指两种或两种以上的药物 在病人体内共同存在时而产生的一种不良影 响,可以是药效降低或失效,也可以是毒性增加, 这种不良影响是单独应用一种药物时所没有 的。
分布过程中的相互作用
在体内代谢转化过程中的相互作用 在肾脏排泄过程中的相互作用
（一）药物在胃肠道吸收部位的 相互作用
1.药物解离度和pH值的影响
2.胃排空速度
3.肠蠕动 4.结合 5.胃肠道环境的改变
1.pH值的影响
药物在胃肠道的吸收以简单扩散为主,解 离度小，脂溶性大的药物易经消化道吸收。 酸性药物在酸性环境，碱性药物在碱性环境中 解离部分少、脂溶性高，较易通过膜被吸收。 反之,则不易吸收。 抗酸药，抗胆碱药，H2受体阻断药，质子泵抑 制药等，提高胃肠道PH值。影响弱酸性药物的 吸收。 抗酸药 弱酸性药物
此时不应增加苯妥英剂量。
例3
引起核黄疸：
血中的游离胆红素大量增加并进入大脑而引起核黄疸。
置换胆红素
血
游离胆红素
新生儿静注磺胺
液 大
胆红素
核黄疸
脑
（三）药物在体内代谢过程中的相互作用
许多药物进入机体主要在肝药酶的作用下代谢失活。 两药并用, 其中一种影响肝药酶活性,可使另一种药物 的药效或毒性发生改变。
(2)
影响地高辛吸收的药物
药物（用量） 吸收减少（%）
液态抗酸药： 氢氧化铝，氢氧化镁，三硅酸镁
30
20~30 15~20 80 20 40 20
消胆胺（4~8g） 食物纤维（5~15） 活性炭（10g） 对氨水杨酸（8g/日） 新霉素（2~4g/日） 水杨酸偶氮磺胺吡啶（2~6g/日）
三硅酸镁与地高辛合用，后者吸收减少99.5%;粉状碳酸镁使其减少15.2%。
A置换B
B血浆游离浓度
B重新分布 组织蓄积
例1
华法令
游离型华法令2% 结合型华法令98%
华法令+保泰松
竞争同一血浆蛋白 结合部位
游离型华法令增至4% 结合型华法令降至96%
因此： 保泰松与华法令合用,须减低华法令量。
否则： 导致致命的出血并发症。
例2
丙戊酸与苯妥英合用，使苯妥英的血浓度下降80%， 但实际游离浓度增加。 丙戊酸与苯妥英都是强结合剂。而苯妥英的Vd大。
渗葡萄糖后症状缓解，30min后恢复正常
提示：
甲磺吡脲为第二代磺酰尿类降糖药，口服吸收快，3 ～4h血药浓度达高峰，半衰期约10～12h，代谢后大部分 从肾脏排出；老年人肾功能减退，药物在体内半衰期延 长，排出减慢。本例中病人为老年患者，病程长，肾功 能估计有一定减退，加上联用可与磺酰尿类药发生竞争 性置换、增强其降糖作用的保泰松，以致甲磺吡脲血药 浓度过高、血糖骤降而出现低血糖昏迷.
(1)
镁、铝（抗酸药）可明显降低氟喹酮类胃肠道的吸收。 （ 镁、铝离子与喹诺酮的3-羟基和4-氧桥功能基团产 生络合）。 口服美乐士（含氢氧化镁600mg，氢氧化铝900mg ） 的抗酸药后,再口服环丙沙星500mg,环丙沙星的血浆浓 度显著下降, 尿中排出的环丙沙星原形药平均从24% 减少至2%。 氢氧化铝凝胶与氧氟沙星同时服用,后者的(AUC)从 5.44降至2.16mg.h/L,血浆药峰浓度从1.4降至0.5ug/ml. 铁、锌也影响喹诺酮类在胃肠道的吸收。 口服硫酸亚铁, 使环丙沙星的AUC明显下降,血浆药峰 浓度降至敏感菌的最小抑菌浓度以下。
第一节药物相互作用类型
1.药剂学的相互作用(详述); 2.药代动力学方面相互作用(详述); 3.药效学方面相互作用（详述）;
联用不当导致疗效减弱
案例：
45岁男性患者，因上腹部疼痛（空腹痛明显） 3 年，伴腹胀、反酸和嗳气而到医院就诊，纤维 胃镜检查显示十二指肠球部溃疡。予法莫替丁胶
囊口服以制止胃酸分泌，多潘立酮片（吗丁林片）
疗效
华法林 + 灰黄霉素
药理活性
疗效
2. 酶抑作用
某些药物抑制肝药酶 需经肝药酶代谢的药物与其合用 则： 代谢受阻,药物作用加强,连续并用则逐渐产Байду номын сангаас蓄 积作用。
与临床治疗关系密切的酶抑作用的药物有: 甲氰米胍、氯霉素、对氨水杨酸、苯异丙肼、吗啡、 度冷丁等
甲氰米胍抑制下列药物的代谢使其活性增加：
口服以缓解腹胀，以及抗炎、护胃等治疗。用药 一周后患者症状未见缓解，两周后患者再次就诊，
药师经审核处方后，嘱其调整用药时间：法莫替
丁胶囊与多潘立酮片间隔2小时服用。次日患者 症状明显缓解，继续此法治疗2月后病愈。
提示：
多潘立酮片为多巴胺受体拮抗剂，可加快胃肠 蠕动，促进胃排空，从而缓解腹胀症状，但与法莫 替丁同时联用，可使法莫替丁在胃肠道停留时间缩 短，吸收减少，血药浓度难以达到治疗所需峰值而 使其疗效减弱。故此，多潘立酮（包括其他增强胃 动力药如胃复安等） 与其他药物联用时， 应间隔 两小时左右使用； 必要时可增加其他药物的剂量
药物配伍禁忌表(举例)
类 别 青 霉 素 类 头 孢 菌 素 类 药物 配伍药物 结果
沉淀、分解 失效
氨苄西林钠、氨茶碱、磺胺类 阿莫西林、 青霉素G
头孢拉定、 氨茶碱、磺胺类、 分解失效 头孢氨苄 红霉素、强力霉素、 氟苯尼考 新霉素、庆大霉素、 疗效增强 喹诺酮类、硫酸粘 杆素
(二)影响药物的生物利用度 (bioavailability) ：
5.胃肠道环境的改变
药物A
损害肠道粘膜
药物B
新霉素 PAS 柳氮磺胺吡啶 环磷酰胺 长春新碱 长春碱 博莱霉素 丙卡巴肼
吸收机能受损
B药吸收减少 例如 结核治疗PAS使利福平吸收 ;环磷酰胺 使β- 乙酰地高辛吸收 .
红霉素+地高辛
地高辛血浓
食物对药物吸收的影响
一般情况下食物减少药物的吸收。如铁剂、钾盐 可因进食而吸收缓慢, 但吸收总量不变。 如卡托普 利、利福平 进食情况下吸收增加, 与早餐同服,其吸收明显高于 空腹服药。如安体舒通 饮食脂溶性成分：脂溶性药物迅速溶解,吸收增加, 血浆浓度增加。如：灰黄霉素
变更赋形剂带来不良后果的典型例子
1、六十年代后期，澳大利亚发生暴发性苯妥英 钠中毒事件。 原因: 胶囊剂的赋形剂由硫酸钙改为乳糖。 提高了苯妥英钠的生物利用度。 结果: 一批癫痫患者出现苯妥英钠毒性反应。 2、苯妥英片增加糖衣厚度导致一知青癫痫发作。
二、药物药代动力学方面的相互作用
指一种药物与另一种药物合并应用时，使药物 发生药代动力学方面的改变,从而使一种药物的 血浆浓度发生改变 。 在胃肠道吸收部位的相互作用 包括四方面
（二）分布过程中的相互作用
1. 影响药物血流而发生药物相互作用
改变肝血流量，经肝脏代谢的药物发生动力学改变。
2. 影响药物血浆蛋白结合率而发生药物相互作用
游离型药物
药物
结合型药物
血 液
竞争血浆蛋白结合
几种药物同时共有相同的蛋白结合部位, 其中一种药物 能置换另一种药物,有时可使药物疗效起明显的变化。 大剂量快速注射一些高血浆蛋白结合率的药物, 可能使 另一药物产生不良反应或出现明显的毒性症状。
实验证明,约200 种以上的药物可增加或抑制肝药酶 的活性。
1. 酶促作用
应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加,从而加 速许多药物的代谢,这种作用称为酶促作用 其结果可能是：缩短药物的半衰期、加速药物的灭活、 血药浓度下降 或代谢物增加。 酶促作用须连续用药3-5天,最大效应在用药1-2周后 出现,停药后可能维持数天乃至数周。 常见的药酶诱导剂：苯巴比妥，水合氯醛，导眠能， 甲丙氨酯，苯妥英钠，扑米酮，保泰松，氨基比林， 尼可刹米，灰黄霉素，利福平，安体舒通等。 例① 例② 例③