第7章 药物对神经系统的毒性

氯喹
（六）周围神经损伤
➢药物：异烟肼、长春新碱、秋水仙碱 ➢临床表现：感觉过敏或感觉迟钝
（七）精神症状
异烟肼
与维生素B6结构相似，维生素B6是 氨基酸代谢的辅酶
氨基酸代谢障碍 中枢抑制性递质，g-氨基丁酸减少
兴奋、失眠、惊厥、健忘症
利血平
消耗中枢神经 递质
去甲肾上腺素 和多巴胺
抑郁
糖皮质激素
提高中枢神经 系统的兴奋性
➢利血平：干扰储存→递质耗竭 ➢麻黄碱：促进释放 ➢肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触
前膜释放乙酰胆碱。 ➢破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基
酸递质。
（二）受体与神经毒性
中枢神经递质的受体有四种： ① G蛋白介导的受体 ② 离子通道偶连的门控受体 ③ 别构位点电压门控受体 ④ 细胞内甾体受体
直捷通路：受体→G蛋白→离子通道
·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、 麻痹、运动失调等；
2. 发育中的神经系统对某些类型的损 伤非常敏感；
·神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段。 ·对发育中神经系统的损害，后果可能在发 育成熟以后才表现出来。
3. 直接和间接损害
·神经系统新陈代谢快
重量占体重的2.5% 耗氧量占 20% 供血量占15%
G蛋白活化酶第二信使通路
受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋白激酶C/钙离子
中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制
G蛋白介导的受体
受 体 离子通道偶连的门控受体
别构位点电压门控受体 细胞内甾体受体
G蛋白活化酶第二信使通路
直捷通路： 受体→G蛋白→离子通道
烟碱性乙酰胆碱受体 谷氨酸受体 GABAA受体 甘氨酸受体
二、药物引起的神经系统靶器官损害的类型
神经元凋亡
1. 钙超载：线粒体膜通透性增加、跨膜电位降低等 2. 线粒体损伤：氧化应激过度、能量耗竭等 3. 氧自由基和兴奋性氨基酸：脂质过氧化
轴索损害 髓鞘损害 影响神经递质功能
三、药物引起的神经系统功能损害的类型 （一）脑损害
直接作用和变态反应
炎性反应 弥散性出血 脱髓鞘性病变
欣快、失眠、激 动、精神错乱
四、 药物对神经系统毒性作用机制 （一）神经递质和神经毒性
脑内的主要神经递质
1. 神经递质代谢的改变
可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶， 增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素 的浓度引起 中毒。
去甲肾上腺素
可卡因或 安非他明
多巴胺
2. 干扰神经递质的储存和/或释放
三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、
烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒； （8）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼
丁、地高辛、水杨酸等
二、药物对神经系统毒性的检测和 研究方法
现代研究方法：神经学检查、形态 学、生理学、电生理学、生物化学、 分子生物学、脑成像及行为学研究等。
培 实探 养 验讨
接触神经性毒物
吸收、分布、生物转化
原型或活性代谢物 进入神经系统
神经性毒物与生物化学 靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性
排泄、贮存、失活
结构改变 分子水平 膜水平
细胞器水平 细胞水平 多细胞水平 肉眼观
功能缺失 功
能精神行为功能 神经药理功能电 生理
修复：修复分子水平 修复细胞水平
DNA 脂质 糖脂 糖蛋白 酶
研究上述分子的含量、 结构、功能的变化
探讨外源化合物神经毒 性作用的机制
二、研究方法
（一）神经学检查
1. 人的观察
（1）脑神经功能肩擦：了解药物对十二对脑神 经所支配头面部功能的影响
（2）运动功能检查：随意运动、肌力、肌张力 和不随意运动等
（3）反射功能检查 （4）步态检查
cAMP/ cGMP 降解 磷酸二酯酶
PKA/ PKG
生物效应
（四）神经交质细胞在神经毒性发生的作用
1. 保护作用：
• 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统调节谷氨酸水平。
• 星状胶质细胞树突对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖 作用。
2. 损伤促进作用
脑创伤 缺氧 高碳酸血症 肝性脑病
星状胶质 细胞肿胀
细胞外液谷 氨酸增高
第三节 药物对神经系统毒性评价
一、产生神经系统毒性的药物种类
影响神经系统的药物，主要的有：
（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、 普鲁卡因；
（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；
（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安 眠酮、利眠宁、安定；
（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、
四环素类，喹诺酮类、 磺胺类、维生素A、D、 肾上腺皮质激素
肝素、双香豆素、6-氨 基己酸、链激酶
硝酸甘油
雌激素
（二）小脑综合征
➢药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦丁、安眠酮。
➢临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚。
（三）颅神经损害
神经损害 耳毒性 锥体外系综合征
神经性毒物作用示意图
（四）脊髓损害
横贯性脊髓炎 急性上行性麻痹 胸腰段脊髓炎 永久性脊髓损伤 蛛网膜炎
大剂量造影剂 狂犬疫苗 破伤风疫苗 鞘内注射青霉素 鞘内注射皮质激素
（五）神经肌肉损害
神 经 肌 肉
神经肌肉 综合征
突触前膜 钙通道阻断
氨基苷类、
新霉素、
多粘菌素B 和E、
损 肌肉神经 害 退行性变
肌肉生化 功能变化
（三）细胞信号传导与神经毒性
1. 钙与神经毒性： Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参
与信号传导； 细胞内钙浓度：
静息状态：10-7mol/L （0.1 mM） 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM）
2. cAMP和cGMP与神经毒性：
受体 G蛋白
甲基黄嘌呤、 咖啡因、 茶碱
腺苷酸环化酶（AC）/ 鸟苷酸环化酶（GC）
与受体间的作用类型
1. 直接作用：毒性作用的机制
（1）模拟内源性配基，起激动剂样作用； （2）结合但不激活，起阻断作用； （3）别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，
引起构象变化而影响复合体与神经的结合。
2. 间接作用：代偿作用
（1）上调作用：阻断或受损，受体数目增加； （2）下调作用：长期受刺激，受体数目减少；
耳毒性： 前庭毒性和耳蜗毒性
链霉素 庆大霉素 卡那霉素 阿米卡星 依替米星 萘替米星
利尿酸、呋噻咪、
水杨酸盐、奎宁、 奎尼丁
锥体外系综合征
三氟拉嗪、
强 三氟丙嗪、
奋乃静
文 状
锥 体
体外
中
氯丙嗪、乙 酰奋乃静
功 能
系 综
障合 弱 硫利达嗪 碍 征
丁酰苯类、
弱 三环类
肌张力增高 表情少 步态异常 静止性震颤 语言障碍
脑炎 癫痫 脑血管损害
疫苗和抗毒血清
脑炎
狂犬疫苗 牛痘疫苗 百日咳菌苗 破伤风抗毒素 白喉抗毒素 蛇毒血清
头痛、意识障碍、失明 死亡率高
苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪 类、丙米嗪、利多卡因
兴奋递质增多/抑制递质减少 兴奋与抑制失衡
癫痫发作
脑血管损伤
良性颅内压 增高
颅内出血
脑梗塞
颅内动脉、 静脉、静脉 窦血栓
第二节 药物对神经系统损伤的 类型及机制
神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构
损伤的能力。
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科，主
要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或 器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制
一、神经损害的特点
1. 受损表现出现早
临床表现有：
·综合功能紊乱：精神活动和行为异常；
2. 建立模拟人体神经系统病变的动物模型
电刺激/ 士的宁
制造
惊厥模型
一甲基四苯 基四氢吡啶
MPTP
制造
震颤麻痹
（破坏多巴胺 能神经元）
毒扁豆碱
制造
震颤麻痹
（增加脑内的 Ach）
（二）形态学方法
观察病理形态和组织化学改变 肉眼
光镜 电镜
明确神经毒性作 用的部位和机制
组织化学
（三）电生理学方法
脑电图
第七章 药物对神经系统的毒性
第一节 神经系统的形态学与生理学基础
脑
神
脊髓
中枢神经系统
经
脑神经
脊髓神经
外周神经系统
系
统
的
传入神经
传出神经
组
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
运动神经系统
植物神经系统
成
（支配 骨骼肌）
（支配平滑肌、 心脏、腺体）
交感神经
副交感神经
神经系统的细胞组成
神经细胞（神经元） • 神经细胞体 • 神经突起
神经胶质细胞 •星型胶质细胞 •少突胶质细胞 •小胶质细胞 •施万细胞
星型胶质细胞
神经元
少突胶质细胞
神经系统的信息传导机制 ·突触 ·神经递质 ·受体 ·细胞内信号传递
与神经系统药物毒性相关的神经系统功能特点
1. 血-脑屏障 血液-脑屏障、脑脊液-脑屏障和血液-脑脊液屏障 2. 能量需求 脑是体内代谢最活跃的器官，血液循环快速。 3. 轴索运输（轴索病） 4. 髓鞘形成与维护（髓鞘病） 5. 神经传导 6. 神经元损伤与修复
·神经系统不仅受外源化合物的直接作用， 也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。
4. 基本的生命活性物质常是神经毒作 用的靶部位
·递质的前体 ·合成酶 ·储存囊泡 ·摄取及释放递
质的相关因子 ·受体 ·递质的灭活和
降解酶 ·递质分解产物
5. 神经元再生能力差 6. 轴突的再生能力弱 7. 长神经干的再生需要较长时间
诱发电位 肌电图 电生理
明确神经毒性作用 的病理生理变化
明确作用机制
膜片钳
膜片钳
（四）生化方法
酸性磷酸酶
神经病理变化 密切相关 神经生化变化
病变有无及程度
神经组织中
能量代谢、糖、蛋 白质、脂肪、DNA、
RNA、脑 磷脂的含量变化
（五）神经细胞培养的方法
脑
脊髓
后根 神经节
感觉传导 神经节
细 离机 胞 体制
一 、研究对象
（一）全脑研究 （二）脑组织培养
整体实验：体内试验 离体实验：体外试验
离体脑片
培养基中保温培育
代谢方面实验 （药物的摄取和代谢）
生物电方面实验 （膜电位，动作电位）
（三）细胞和亚细胞组织的分离 分离获得
神经元 神经胶质细胞
细胞水平的研究，毒物是否干扰代谢 细胞脂质和蛋白成分的分离
（四）生物大分子的分离 分离获得