雌激素相关受体γ功能调控及相关疾病的研究进展

肌和滋养层细胞中离子稳态［６］。与此同时，ＥＲＲγ 也 （ＪＮＫ）信号传导参与大鼠原代肝细胞中２ － ＡＧ 对
能调控如肝脏相关因子等不涉及ＥＲＲα 和β 的代谢 ＥＲＲγ 表达的调节，２ － ＡＧ 与ＣＢ１ 结合并激活ＪＮＫ，促
过程。
进ｃ － Ｊｕｎ 与ＥＲＲγ 启动子上ＡＰ － １ 位点的结合诱导
构域（ＬＢＤ）。和ＥＲＲα 和β 一样，ＥＲＲγ 的ＤＢＤ 也结 能调节ＥＲＲγ 基因表达［８］。同时，ＥＲＲγ 可在肝ＣＢ１
合到ＥＲＲ 响应元件（ＥＲＲＥ）上（ ） 。由 ＴＣＡＡＧＧＴＣＡ ［４］ 受体下游发挥调节作用。肝ＣＢ１ 受体的激活可增加
于ＥＲＲγ 与ＥＲＲα 和β 含有几乎相同的ＤＢＤ，其一部 肝脏成纤维细胞生长因子２１ （ＦＧＦ２１）基因表达，当
等不同组织中高度表达［３］。
ＥＲＲγ 启动子中的ＣＲＥ 位点结合，上调肝脏ＥＲＲγ 表
ＥＲＲγ 与核受体家族（Ｎｕｃｌｅａｒ ， ）其他 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＮＲｓ 达。相反，在进食条件下胰岛素通过促进蛋白激酶Ｂ
成员有共同的结构特征。其结构包含参与受体转录调 （ＰＫＢ）介导的ＥＲＲγ 磷酸化以及诱导ＥＲＲγ 从细胞核
转录活性受多种因子调控，包括应激、细胞环境、共调节因子和翻译后修饰等，是多种内分泌和代谢信号传导的关键因子。
近年来，越来越多的研究结果显示ＥＲＲγ 在维持肝脏、心脏，骨骼肌等组织代谢稳态中起重要作用，提示ＥＲＲγ 可作为多种
疾病治疗的良好靶标。本文就ＥＲＲγ 在代谢过程中的调节机理、作用机制以及在生理和疾病中的作用进行了综述，以期
早期研究结果显示，ＥＲＲγ 在能量代谢中起着关 其转录［１０］。此外，细胞因子受体信号也可诱导ＥＲＲγ
键作用。近年来，越来越多的研究发现ＥＲＲγ 亦可参 表达。当受到细菌感染时，白细胞介素（ＩＬ）－ ６ 与其
与到多种代谢过程中。研究结果提示，ＥＲＲγ 可能是 受体结合，激活Ｊａｎｕｓ 激酶２ （ＪＡＫ２）促进信号转导，并
之后，ＥＲＲγ 被鉴别为能与核受体共激活剂———糖皮 ＥＲＲγ 表达中起关键作用，禁食的低葡萄糖浓度期间，
质激素受体相互作用蛋白１（ＧＲＩＰ －１）相互作用的蛋 胰高血糖素激活环磷酸腺苷应答元件结合蛋白－ 转录
白［２］。其在胎儿和成人脑，骨骼肌，心脏，肝脏和胎盘 共激活因子２ 途径（ＣＲＥＢ／ ＣＲＴＣ２），该复合物与
糖尿病、心脏疾病、帕金森症、骨质疏松症、肿瘤等疾病 使转录激活因子３（ＳＴＡＴ ）与 ３ ＥＲＲγ 启动子结合，上
的重要发病因素。
调ＥＲＲγ 在肝脏中表达［１１］。
收稿日期：
２０１９０２０１
７０
天津药学 年第 卷第期 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１９ ３１ ３
此外，各种应激也能诱导ＥＲＲγ 的表达。例如，缺 结合，负向调节其转录活性。同时，ＧＮＬ３Ｌ 还可竞争性
（ ） 。在 ＮＲ３Ｂ３ ［１］ ＥＲＲγ 被识别之前，ＥＲＲα 和β 已被 结构中ＬＢＤ 的活性构象而具有活性。研究表明，
学界广泛研究。ＥＲＲγ 因与ＩＩ 型Ｕｓｈｅｒ 综合征（Ｕｓｈｅｒ ＥＲＲγ 的表达和活性受到各种膜受体的严格控制。在
ｓｙｎｄｒｏｍｅ ＩＩ ｔｙｐｅ）关键区域连接在一起而被鉴定出来。 糖代谢过程中，胰高血糖素和胰岛素受体在调节
ＥＲＲγ）属于雌激素相关受体家族的孤儿核激素受体。 １ １ ＥＲＲγ 的诱导表达 核受体的功能在很大程度
雌激素相关受体（ＥＲＲｓ）是由三个孤儿受体成员组成 上取决于它们的配体。而孤儿核受体都尚未鉴定出适
的，即 （ ）， （ ）和 ＥＲＲα ＮＲ３Ｂ１ ＥＲＲβ ＮＲ３Ｂ２
ＥＲＲγ
合的内源性配体。在没有配体的情况下，ＥＲＲγ 因其
氧产生细胞应激，低氧以组织特异性方式改变ＥＲＲγ 抑制类固醇受体辅助激活因子（ＳＲＣｓ）对ＥＲＲγ 的共
的转录活性。在肝细胞中，缺氧诱导因子－ １ （α ＨＩＦ － 激活作用［２１］。总的来讲节ＥＲＲγ，而ＨＩＦ －１α 在妊娠早期抑制胎盘 子竞争ＥＲＲγ 上结合位点来抑制ＥＲＲγ 转录。
中ＥＲＲγ 的表达，影响胎盘血管形成、激素分泌以及离 １ ３ ＥＲＲγ 的翻译后修饰 ＥＲＲγ 的活性也由翻译后
子转运［１２］。与缺氧环境相类似，内质网应激（ＥＲ 修饰调节。例如，胰岛素信号转导通路ＰＫＢ ／ Ａｋｔ 通
）也会触发 ｓｔｒｅｓｓ
ＥＲＲγ
表达。用内质网应激诱导剂衣
过促进ＥＲＲγ 中ＤＢＤ 结构上Ｓｅｒ － １７９ 的磷酸化，并与
节的Ｎ － 末端结构域ＡＦ － １、与共激活因子和共抑制 易位到细胞质来抑制ＥＲＲγ 的活性［７］。在内源性大麻
因子相互作用的Ｃ － 末端结构域ＡＦ － ２、高度保守的 素系统中，由内源性配体花生四烯酸乙醇胺和２ － 花
锌指ＤＮＡ 结合结构域（ＤＢＤ）、铰链区以及配体结合结 生四烯酰甘油（２ － ＡＧ）激活的大麻素受体１（ＣＢ１）也
分转录调节功能与ＥＲＲα 和β 类似并重叠。例如， ＥＲＲγ 过度表达时肝细胞和小鼠中ＦＧＦ２１ 基因的表达
和 ＥＲＲγ ＥＲＲα 都能促进骨骼肌和心肌的氧化能 和分泌均增加，而敲除ＥＲＲγ 后ＦＧＦ２１ 基因表达和分
力。 ［５］ ＥＲＲγ 和ＥＲＲβ 都能调节心脏，肾脏，胃，骨骼 泌降低［９］。暴露于酒精环境时，ｃ － Ｊｕｎ Ｎ 端激酶
为预防及治疗相关疾病提供新思路。
关键词 雌激素相关受体γ，代谢调控，相关疾病
中图分类号： 文献标识码： 文章编号： （ ） Ｒ９７７． １ ＋ ２
Ａ
１００６５６８７ ２０１９ ０３００６９０５
雌激素相关受体（ ，
的表达及活性调控 γ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ － ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ γ １ ＥＲＲγ
天津药学 年第 卷第期 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１９ ３１ ３
６９
雌激素相关受体γ 功能调控及相关疾病的研究进展
傅 予，张 岩，王文彤，陶遵威
（天津市医药科学研究所，天津 ３０００２０）
摘 要 雌激素相关受体γ（ＥＲＲγ）属于雌激素受体亚家族的孤儿核激素受体，目前尚未鉴定出内源性配体。ＥＲＲγ