干预与临床试验

干预与临床试验
中国医学科学院北京协和医学院单广良
同学们好！今天我介绍的这一部分内容是干预与临床试验。

在流行病学研究当中，现场观察和现场实验是两种最基本和重要的研究方法。

以人群为研究对象，以社区、医院、学校和单位为研究现场的实验性研究，我们称为实验流行病学研究。

因为在这项研究当中有人为施加的干预因素，所以有的人又把它叫做干预研究。

在这样的研究当中设计一般是这样的，首先我们要确定一个目标人群，然后在这个目标人群当中抽取一个样本，按照随机化的原则把这个样本分为实验和对照两组。

我们在同样的观察情况下随访，然后分别的观察实验组和对照组出现结局事件的频率，通过统计学分析，如果这两组的结局发生的频率有显著性差别的话，我们就可以初步的认为所施加的干预可能是有效的。

在实验流行病学研究当中，它的特点基本上是有四个。

首先因为我们是从实验开始要经过一段随访，然后才能出现所要观察的结局事件，所以它即有前瞻性的特点。

我们在这类的研究当中，是要人为的给实验组施加干预的，而且我们在选择研究对象之后，要通过随机化的原则把实验对象分为实验组或者叫干预组。

另外要设一个对照组。

所以它同时还有干预的特点，随机和设置了对照这些特点。

我们选多大的样本？这是要通过样本量的公式进行计算的。

在进行计算的时候我们有两种公式。

第一种，是根据我们所确定的结局变量，它是非连续变量，还是个连续变量，我们要用不同的公式。

如果我们所要观察的结局是以“率”为单位，比如说是发生率，或者是阳性率等等，那我们要用下面看到的这个公式，就是在计算的时候所需要的一些参数。

如果我们测定的结局是血压升高，体重这样的连续变量的话，我们用现在看到的公式，那么所需要的参数是这样的。

我们说过在这类的实验当中，分组的时候要根据随机化的原则，那我们在做随机化的时候有三个方法：第一个是简单随机化，也是比较常用的。

我们可以根据随机数字或者是在计算机上找到一些随机数字，把我们所选择的研究对象随机的分为实验组和对照组。

那么这个是适合于我们的研究样本比较小的时候，如果研究样本比较大的时候，用随机数字的方法可能就要花费，可能要比较复杂。

第二种随机的方法是分层随机化。

我们知道，某些因素对结局实践有比较明显的影响的时候，我们可以首先按照这个有影响的因素进行分层，比如说按性别、按年龄分层之后，然后在每一个层当中再随机的选取研究对象进行研究。

整群随机化，指的是我们是以社区或者是单位、或者是学校为基本的抽样单位的时候，我们在这些这个抽样单位当中随机的确定选择某些单位进行研究，那这叫整群随机化法。

设立对照的原因是因为我们在做这个结局事件的观察的时候，有一些结局事件。

比如说像如果是疾病的话，有些疾病可能有自愈的倾斜，也就是说，我们没有对它进行治疗，也没有进行干预的时候，它本身它可能就有一个自我恢复或转好的这么一个倾向。

那如果设立了对照的话，那么有这种倾向的话，就是在实验组和对照组当中，它这种对结局事件产生的影响就被互相的抵消了。

另外，在做这个干预或者实验研究当中，有一些受试的对象，他可能由于心里上觉得你这医生或者是卫生保健的人员对他非常关照、非常关心，他可能在结局事件这个转归上可能会出现一个积极的反应或者出现一个比较好的这么一个趋势的话，那么就会由于他的心，所以说这种趋势可能并不是我们所给予的药物或者是所施加的干预产生的效果，很可能就是由于他的心里反应导致的这个结果的好转。

所以我们为了排除这种由于心理因素对这个研究结果造成的影响，我们可以设对照，那么设立了对照之后，这种影响应该是在2个组之间都是相似的，所以也可以排除这种心理因素对结果产生的影响。

另外，我们有的时候是已经明确了可能对结果有影响的一些因素，但是我们还有一些因素是可能不知道的。

那么这些不知道的因素，即使对研究的结局有影响的话，如果我们设立了对照，那么由于这个因素在对照和实验两组之间它的分配是比较均衡的。

所以它对结局事件的影响也会得
到控制。

设立对照的具体的方法包括标准对照、安慰剂对照、自身对照和交叉对照等等。

这个我们会在临床实验的这个内容的介绍组的时候会详细的讲如何去确定，或如何的设置这些对照。

实验流行病学研究它主要包括的研究类型是现场实验、社区试验和临床试验。

我们在选择这个实验观察结局的指标的时候，我们要尽量地去选择定量的指标。

如果我们不好去选择定量指标的时候，我们可以选择定性的指标，比如说我们以好转、治愈、死亡这种定性的指标。

我们在不论是选择定性或者是定量的指标的时候，还要尽量地去选择那些能够用比较真实的和可靠的测定方法衡量的一些指标，易于观察的指标，易于被受试的研究对所接受的一些指标。

我们有了这些指标之后，我们在结局效果，在做这个干预的效果观察的时候，我们往往选择一些像有效率、痊愈率、生存率、死亡率等等来评价这个预防或者是干预措施的效果。

通常我们知道现场实验和社区试验，但是这两种试验其实是有一点点差别的。

那么我们就想通过定义、目的和设计实施当中应该注意到的问题这些方面的介绍之后，希望大家能够把现场实验和社区试验的区别能够了解。

比如说如果我们针对以下两个问题的话，我们是用现场试验还是用社区试验？
我们下面看一下定义。

社区试验和现场实验都是以自然人群为研究对象的，都是在现场环境下进行的干预研究。

那么现场试验它所接受干预措施的基本单位是个人，而社区试验接受干预措施的基本单位是社区或者是某一个小的亚人群。

两个研究的目的都是评价预防措施的效果，探讨病因和危险因素，评价卫生服务措施的质量，以及评价公共卫生政策效果。

那么在整个试验的设计和实施当中我们还要注意以下一些问题。

首先是现场的选择，然后是人群的选择。

在现场的选择的时候我们要注意这个现场的人群或者是人口应该是相对稳定的，流动性一定要小。

在这个研究的现场，我们所预期测定的那个结局事件应该是有一个比较高的发生率，否则的话，我们在随访结束的时候可能会由于
观察不到足够数量的阳性结局事件发生的率，使我们的，会影响到结果的这个判断。

在做疫苗效果评价的时候，这个现场一定要在近期内没有发生过我们所要研究疾病的流行。

如果有过这种流行的话，因为当地的人群可能由于已经产生了免疫，那么就会干预，就会使我们在评价疫苗的免疫学效果的时候受到干扰。

同时我们在考虑了以上的这些条件之后，我们还要看看现场它是不是有符合我们进行这个随访或者是现场实验的另外一些条件，比如说卫生条件、诊疗的条件，还有一些防疫保健机构是不是健全，是不是有当地的这个政府或者卫生部门愿意和你合作。

另外这个群众，当地群众是不是乐于接受。

在现场确定之后，我们在选择现场的研究对象的时候，还要考虑到所选的这个样本人群它对干预措施要有效，代表性要好，结局事件的发生率要比较高，容易随访。

比如说这个人群乐于配合你进行随访。

而且我们所采取的干预措施一定要有益，至少是无害的。

当然我们所选的人群是一定是没有患我们所要研究的那个疾病的人群。

下面我们以一个例子来看这个社区试验是如何进行的？这是在新疆吐鲁番市的一个农村进行的土盐水加碘防治碘缺乏病效果的这么一个实验设计。

它的研究的样本是以户为单位，在这个农村选了350户，样本量是1650人。

研究开始之后，是在这个村当中是用加碘器对土盐水进行加碘。

那么如果这个一个家庭的人口数比较小，我们就用一个加碘器，如果是5口以上的家庭的话，会分配给这个两个加碘器。

研究开始之后，要入户进行调查，那么就看这个加碘器的使用情况，同时要采它这个盐水当中的样本。

在观察这个预防效果的时候，是以这个小学的学校的儿童为研究对象。

研究结果表明，使用加碘盐水的儿童尿碘量由原来的41.1 μ g ／L上升到205 μ g ／。

甲状腺的吸碘率也下降，而且持续了两年之后，甲状腺的容积也由原来的10.63cm3 缩小到6.87cm3 。

而且另外一个比较明显的效果，就是甲状腺肿大率由49.8% 降低到了6.6% 。

总的来看，碘缺乏性甲状腺肿大治愈率是提高到86.8% 。

而且这个土盐水加碘的费用是比较低廉的，容易被当地的居民所接受，它的预防效果也是非常理想的。

刚才介绍的是现场试验和社区试验，那么具体在做这些研究的时候，如何进行随机，如何选对照，我们并没有一个详细的去讲，那么我们想下面通过以下讲到的临床试验研究，我们可以知道如何的去随机，如何的去设置对照，因为这些方法都是相似的。

临床试验研究，指的是任何一种有病人参加的有计划的试验，研究的目的是想探讨在相同的条件下，对未来的病人的一种最适合的治疗或者干预的方法。

我们经常遇到的是药品临床试验，这个指的是对任何在人体当中进行的，对药品所进行的一种系统性的研究。

这个目的是证实和揭示实验用药品的疗效、不良反应以及这个药品的吸收、分布、代谢和排泄情况。

所以我们经常会在做药品临床试验的时候对药品的疗效和安全性进行评价。

随机对照研究，就是我们通常经常说的RCT研究，指的是通过随机化的分配，将试验对象分为试验和对照两组，因为有了随机化分配我们才可能使那些非试验的因素在两组之间的分布保持平衡，这样的话我们在观察结局和判断疗效的时候，就会排除或者是控制这些非试验因素和混杂因素的影响，会提高这个研究结果的客观性和可靠性。

1期临床试验，主要是做药代学的试验，也就是说看这个药物的耐受和药物的吸收、分布、排泄等等情况。

所以通常一般都是在健康的志愿者身上进行的，样本的例数一般也是比较小的。

2期临床试验是在1期临床试验的基础上对疗效进行一个初步的评价的阶段。

而且也是为第三期的临床试验提供一个给药剂量，还有就是安全性和这个疗效方面的一个依据。

样本量也不是特别大。

在2期临床试验基础上进行的一个确证的试验就是3期临床试验。

那么在3期临床试验的时候我们要对这个药品的疗效和安全性要做一个明确的评价，而且还要评价这个药物的，对人体利益和风险它的关系，如果是新药的话，那我们通过这个3期临床试验之后就为药品注册或者是获得这个批准、上市提供一个充分的依据。

设计也是要非常严格的，要有足够的
样本量，这是要通过计算得到一个最低的样本量，而且还要采取多中心随机双盲和对照的这么一个研究试验。

4期临床试验是指的药品上市之后在一个广泛使用的条件下，来评价进入药物的疗效和不良反应。

因为我们在做临床试验的时候，对研究对象的选择是有严格的要求的。

比如说我们没有包括老人，没有包括儿童等等。

那么在，这个药物在老年和儿童这些特殊人群当中的疗效和不良反应是什么样的？我们只有通过这个广泛使用的情况下，我们才可能来观察到它的真实的情况。

所以4期临床试验是一种药品上市之后的一种这个观察的一个研究。

多中心临床试验。

指的是由一个或几个单位的主要的研究者总负责，由多家医院，然后是研究单位共同合作，按照同一个试验方案进行的临床试验。

我们国家的药品监督管理局规定，在做多中心试验的时候参加的医院不得少于3个，一般的情况下我们都要在多个省市去选择10家或更多的医院来进行多中心的临床试验。

在做临床试验的时候我们首先要确定病人，什么样的病人参加、什么样的病人不能参加临床试验？这就是入选和排除标准的确定。

如果我们现在有国内外公认的诊断标准的话，那我们在做临床试验的时候，我们就会有一个比较明确的诊断标准了，比如说高血压、糖尿病等等。

如果我们现在所要研究的这个临床试验的疾病，还没有国内外公认的诊断标准的话，我们就要组织这些国内的资深的专家来做一个这个诊断的标准。

那么这个制定的诊断标准只适合于我们现在要进行的这个临床试验，所以它又叫做工作定义。

就是便于在做多中心研究的时候，这些医院能够共同的采取一个诊断标准来选择病人。

排除标准就是为了排除那些不适合于参加临床试验的病人。

包括拒绝参加的人，还有是不适合参加的人，比如说病情太重的、孕妇或者是患有精神疾患等等，这些人就不适合于参加临床试验。

我们在做这个病人的选择的时候，如果入选标准和排除标准制定的非常严，那么我们会使进来的研究对象的条件非常一致，这可以提高我们研究的科学性，但是我们在找研究对象的时候就可能会比较困难，也就是说可行性会比较差。

虽然我们在用比较严的标准选择研究对象之后，提高了它的科学性，但是由于你对样本的限制太多，所以这样得到的研究结果的推广的时候会受到一定的限制。

相反如果我们在入选和标准，和排除的标准定的过松的话，研究对象是比较好找，但是我们在做结果判断的时候，它的科学性可能会减弱。

所以我们怎么来确定入选和排除标准？就应该在科学性和可行性之间寻找一个合适的平衡点，去根据不同的疾病来制定一个比较适当的、可行的标准。

那么具体我们定了之后怎么来选择病例？首先，因为好多疾病它是分急性、慢性或者是轻度、中度和重度的，如果选择了重度的疾病的病人，如果选择的这个病人是重度的疾病的话，有可能在你随访的半年或一年当中可能会恶化，所以我们为了就是使病人不至于因为我们进行的这个临床试验使他病情恶化或者病情出现危象的话，一般的情况下我们可能会更多的去选择处于轻度和中度的病人。

如果我们在做这个入选和排除指标的界定的时候，我们可以有那些比较好掌握的体征、化验结果或者其他检查结果作为依据的话，我们尽量去应用这些依据来进行判断。

当入选的病人，我们可能排除不了他是不是患有了另外一种疾病，那么这个疾病又可能对我们结局事件有影响的时候，当我们在出现这种情况下的时候，这样的病人不宜作为我们所研究的对象。

另外如果我们已经知道某些因素对疗效有明显影响的时候，在选择病人的时候，我们要对这个因素进行一下界定，比如说这个不同的年龄得了急性肝炎之后，它的治愈率是不同的、是有差别的。

那我们在选择研究对象的时候，最好是对入组的病人的年龄做一个限定。

这样的话尽量的控制年龄这个因素对这个急性肝炎治愈率产生的影响。

如果你选的病人是急性期的病人，那我们应该就以这个病人还没有经过其他治疗的这种病人为研究对象是最好的。

下面我们看一下选择对照的时候，具体应该用什么样的方法？
我们可以根据这个对照组所接受的治疗的内容或者干预的措施的不同分为空白对照、安慰剂对照和标准对照，或者叫阳性对照。

空白对照是我们不提倡的，也就是说什么都没有，施加，就没有施加任何的干预或者是治疗的措施。

用安慰剂做对照的时候，目的是确定这个受试的药物它的“真实”的或者是“绝对”的疗效和不良反应。

但是我们在做安慰剂对照的时候，要注意以下一些情况。

如果这个病人我在用了安慰剂之后，我们估计可能会使他的病情加重，也就是说如果他不得到任何治疗的话，可能会使病情加重或出现危象的时候，这样的疾病我们不适合使用安慰剂，所以安慰剂仅可以用于那些病情比较轻或者是研究周期比较短的情况下。

而且在规定的我们的随访观察期间之内，不至于使病人的病情恶化，不至于带来很严重的不良后果。

但是反过来说，如果目前某些疾病它没有有效的药物和治疗手段的情况下，这个情况下使用安慰剂还是比较好的。

阳性对照，是指的我们在设立对照组的时候给予它的措施是目前临床上公认的、效果肯定的那种标准的疗效或者是药物。

那我们用了这种对照之后，我们会看到，我们会就是想判断我们现在使用的新药或者这个新的治疗方法它和以前的标准对照来比的话它是优于还是至少不劣于以前的这种标准的方法。

根据试验组和对照组我们对它进行观察的时间的不同，我们可以分为平行对照研究和自身交叉对照研究。

平行对照研究指的是对比两组进行观察的时候，在时间上是一致的，就是在同样的时间、同样的情况下同时对两组进行随访和观察。

这种平行对照试验，那么在临床研究当中这个它的论证强度是最高的。

在具体做的时候我们是把研究对象随机的分为试验组和对照组。

现在看到这个图我们可以看到，那么我们在随访观察的时候是在同一个时间，同样的条件下同时观察两组结局事件发生的情况。

自身交叉对照试验，是指的我们把研究对象分了两组之后，这两组的研究对象分别的使用两种不同的处理措施，然后观察了一段时间之后，再交换处理措施或者是治疗的药物。

最后再把研究的结果进行比较。

但是我们要注意，这样的设计一定要考虑，要消除用药或者是干预措施你给予的顺序对疗效或者对结局可能会产生影响。

也就是说，如果你知道用药的顺序可能对结局事件或者是对疗效有影响的时候，我们就不能够采取自身交叉对照。

这是这个流程图。

比如说我们现在按随机化的原则已经分为两个组的人群，一个是组1，一个是组2，药物是有两种，一个是药品1，一个是药品2。

那我们对于第一组的病人在开始的时候，第一个周期我们是给予了药品1，然后我们隔了一个洗脱期之后，用药品2对它进行治疗。

那么第二组的病人，我们在研究开始的第一个阶段给他药品2，经过了洗脱期之后，我们把它换为药品1进行治疗。

这种设计我们也很容易理解，它仅适合于那种慢性的稳定性的疾病，比如说高血压或者是高血脂等等。

如果有一些疾病你经过了第一次治疗或者是经过了一个疗程、一个阶段的治疗之后，他可能就被治愈了，那么这种情况下你用了，虽然用了第二种治疗或者第二个药物的话，那么它的疗效可能完全还是由于第一次治疗和第一个药物带来的结果，所以我们一定要保证我们在做这个自身交叉对照的时候，在做了第一个阶段的治疗之后，一定这个病不会因为这一次治疗完全治愈。

洗脱期，在两个药物交替用两种药物之间要经过一个洗脱期，这个目的就是要排除第一种药物的效果给第二次观察带来的影响。

这个洗脱期的长短一般我们是按照所试验的那个药物半衰期的5—7倍的时间来确定洗脱期。

那么我们间隔了一个洗脱期之后，再进行第二阶段的治疗，这样的话我们就可以排除第一次的治疗它的效果对第二次治疗产生的影响。

交叉试验这个优点是有几点。

首先我们知道，每一个研究对象，因为他分别接受过两种处理或者是两种治疗。

那么我们就可以排除个体之间的差异对疗效的影响。

因为我们在分组的时候，也是按照了随机的原则，所以我们可以避免，仍然可以避免组间差异给结果带来的影响。

我们还可以避免人为的去选择药物或人为的分辨药物对结局产生的影响。

因为我们在一般的情况下在做研究的时候都是每一种措施或者每一种药物分别的选择了一组人群。

那么
如果我们在自身交叉对照的时候，我们是同一个人群分别用了两种药或者是分别用了两种这个治疗的措施。

所以在样本量上我们是用同一个人、同一组人接受两种不同的处理。

所以样本量相对就可以成倍的减少。

但是缺点也是比较明显的，因为刚才我们讲，它受到了这个病，选择疾病的限制，而且中间要经过一个洗脱期，所以这个研究，要应用，就是自身交叉对照试验的疾病、病种是受到限制的，观察时间可能就要延长。

因为这个观察时间延长，那么有的时候如果这个疾病它自身有一个波动或者是有一个复发的这么一个倾向的话，我们就很难排除这种倾向对研究结局导致的一些影响。

最后我是按照对照的来源的不同，可能会用到文献资料为对照，以不同地区或医院病例为对照，或者是历史对照。

下面看一下这个以文献资料做对照的一个例子。

比如说我们现在用了一种新药或者一种新的手术的方法来看这个乳腺疾病治疗的效果的话，根据文献的报道，在首次发现乳房肿块之内，如果一个月之内去就诊的话，她5年的生存率是70%。

如果是发现肿块后一年以上去就诊，5年生存率是57%。

这是文献报道。

那我们现在如果有一种新药，或者新的治疗方法，实施了之后发现这个，发现乳腺肿块后如果一个月内就诊，5年生存率高于70%，或者是发现肿块后一年以上去就诊的话，5年的生存率高于57%的话我们就可以初步的认为，这个药物或者是这个新的治疗方法可能是比过去的要好。

在用不同的地区或医院病例做对照的时候，我们要考虑一个是要明，就是要特别注意的是不同地区或者是不同医院它用的诊断的方法、它的治疗水平是不是相似。

如果差别很大的话我们很难排除由于不同地区的诊断或者是治疗的水平对结果或者对治疗的效果产生的影响。

在应用历史这个对照的时候，我们同样也是要考虑这个在不同的历史时期病人的诊断的标准、治疗的水平是不是随着时间已经发生了明显的变化。

如果有变化的话，那它这个不同时间的这种条件可能对我们观察的疗效会产生影响，这个在分析的时候一定要注意这方面的影响。

还有的时候，由于这个随着时间的迁移，致病，这个病源本身她的治病毒力或者是治。