临床药理24

不良反应：
➢消化道症状 ➢骨髓抑制 ➢肝、肾功能损害 ➢生殖功能减退（少数） ➢色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎（偶见） ➢局限性肺炎、骨质疏松性骨折（偶见）
2021/3/2
6-巯嘌呤（6-mercaptopurine, 6-MP）
➢ 是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH所取代的衍生物，抗嘌呤药。 ➢ 在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸
临床药理24
概述
➢ 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多
发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因 ，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总 死亡人数的四分之一。 ➢ 恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的 问题，也是生物科学领域内主要研究的课题之 一。
2021/3/2
➢ 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的 病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的 恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶 变的结果。
2021/3/2
临床应用：
➢急性白血病：0.1mg/kg/日，口服、肌注或静注给药 ➢绒癌、恶性葡萄胎： 10-30mg/日×5日，口服或肌注 ➢骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌： ➢头颈部肿瘤：大剂量（3-15g/m2）静注，q6h×3日，加
用醛氢叶酸（救援疗法） ➢其他：鞘内注射
2021/3/2
➢ 与肿瘤发病相关的因素可分为内源性与外源性 两大类。
❖ 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包 括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等；
❖ 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及 DNA损伤修复能力等。
➢ 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍 为手术切除、放射治疗和化学治疗等方法相结 合的综合治疗。
2021/3/2
周期特异性药物（cell cycle specific drugs）
➢ 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0期细胞 不敏感的药物。如作用于S期的抗代谢药物、 作用于M期细胞的长春碱类药物等。
➢ 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一 定时间才能发挥其杀伤作用。
➢ 剂量反应曲线是一条渐进线,即在小剂量时类似 于直线，达到一定剂量时则效应不再增加。
2021/3/2
➢ 增殖细胞群：按指数进行分裂增殖的细胞群。 ➢ 生长比率growth fraction：GF，处于按指数进
行分裂增殖的细胞，占肿瘤全部细胞群中的比 率。GF值越大，对药物的反应越敏感。一般早 期肿瘤F值大。 ➢ 大部分药物是作用抗增殖药物，也将影响快速 分裂的正常细胞，如骨髓、损伤修复系统，抑 制生长，导致不育，脱发，或致畸。
➢ 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施， 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。
➢ 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法。
2021/3/2
恶性肿瘤细胞的特点
➢ 增殖失控 ➢ 侵略性生长 ➢ 转移
2021/3/2
肿瘤：三种细胞
➢ 分裂增殖的细胞（大部分药物作用对象） – 增殖细胞群 – 生长比率
➢ 处于G0期的细胞：复发根源 ➢ 无分裂增殖能力的细胞：无害
，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻 碍DNA合成。 ➢ 对S期有效。 ➢ 对儿童急淋白血病疗效好，因起效慢，多作维持用药。 ➢ 大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。 ➢ 不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制；少数病人可出现黄 疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。
2021/3/2
5-氟尿嘧啶（5-FU）
The cell cycle
2021/3/2
抗恶性肿瘤药对肿瘤细胞增殖动力学的影响 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤 药物分为两大类： 周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 周期特异性药物（cell cycle specific drugs）
2021/3/2
2021/3/2
常用抗肿瘤药的作用与应用特点（I）
干扰核酸代谢的药物：S期 – 抗叶酸类：甲氨喋呤； – 抗嘌呤类：6-MP； – 抗嘧啶类：5-FU； – 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲； – DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷；
2021/3/2
甲氨蝶呤（ methotrexate, MTX ）
药理作用：
➢ 又名氨甲蝶呤（amethopterin）, 化学结构与叶酸相似，抑 制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。
➢ 细胞周期主要作用于S期。 ➢ 亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞
于G1期，因而作用有自限性。 ➢ 不易通过血脑屏障。 ➢ 血药浓度与骨髓毒性密切相关，可据其监测毒性。
药理作用：
➢ S期特异性抗嘧啶药。 ➢ 在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸 （5F-dUMP），
抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用，阻止脱氧尿苷酸 （dUMP）甲基化生成脱氧胸苷酸（dTMP ），从而影响 DNA合成，造成细胞死亡； ➢ 5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA中， 干扰蛋白质合成，对其它各期细胞也有抑制用。
周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs）
➢ 直接破坏DNA结构以及影响其复制或转录功 能的药物，如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配 合物,能杀灭处于增殖周期各时相的细胞，甚至 包括G0期细胞。
➢ 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能 迅速杀死肿瘤细胞.
➢ 剂量反应曲线接近直线,在机体能耐受的毒性限 度内，其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。
2021/3/2
临床应用及不良反应：
➢ 对多种肿瘤有效，特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较 好；对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有 效。
➢ 不良反应主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓 抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉 内膜炎。偶见肝、肾功能损害。
2021/3/2
S
G1
Synthesis of components for DNA synthesis
Synthesis of components f百度文库r G2 Mitosis
M
G0
Cells in this phase are not dividing but can reenter the cell cycle