03-4组胺H1受体拮抗剂
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N H N
Hydrochloride
OH . 2HCl O
Cl
O
33
结构和化学名
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙 氧基乙酸二 盐酸盐 [2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl] Chlorophenyl)phenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetic acid acetic aciddihydrochloride
–主要不经P450代谢
其代谢物无抗组胺活性
F F N N N HN O N N N N N N H 阿司咪唑 Astemizole O
52
哌啶类非镇静性抗组胺药
O N N N N N HN Cl O 氮 斯汀 Azelastine O N N 咪唑斯汀 Mizolastine N O O O 依巴斯汀 Ebastine 左卡巴斯汀 Levocarbastine N N N F
Cl O N
.
N O
OH OH
16
结构与命名
NN-二甲基-γ-（4-氯苯基 氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐 γ-（4-Chlorophenyl）-（ （NN-dimethyl-2pyridinepropanamine）（ ）（Z）-2-batenedioate（11））
Cl O γ α N O
第四节 组胺H1受体拮抗剂 组胺H
Histamine H1Receptor Antagonists
1
组胺的结构
4（5）-（2-氨乙基）咪 氨乙基）
5 4
NH2 N
3 3
4
5
NH2
HN
1 2
N
2
NH
1
(a) Nτ-互变异构体
(b) Nπ-互变异构体
侧链N=N N1=N τN3=Nπ侧链N=Nα
2
50
已撤销的 已撤销的非镇静性抗组胺药
与某些药物（如某些抗生素及抗真 菌 与某些药物（ 药等）合用时可致严重的心脏病 药等）
HOH N
F N N O N H 阿司咪唑 Astemizole
OH
N
特非那定 Terfenadine
因心脏毒性
51
咪唑斯汀的代谢途径 咪唑斯汀的代谢途径
代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化
27
作用
较强的H1受体拮抗作用 并具有轻中度的抗5-羟色胺及抗胆碱 作用 -
28
用途
适用于过敏性疾病
–荨麻疹湿疹皮肤瘙痒症及其它 皮肤瘙痒症及其它
可抑制下丘脑饱觉中枢
–有刺激食欲的作用
在肝脏迅速而广泛地代谢， 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有H1 ），仍具有H1受体拮抗作 Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作 结合后经肾消除。 用，结合后经肾消除。
组胺的结构
4（5）-（2-氨乙基） ）咪唑
NH2 5 N 3 NH 1
N1=N
NH2 4 HN 1 N 3
τN3=Nπ 侧链N=Nα
3
Baidu Nhomakorabea
Histamine的生理作用 Histamine的生理作用
重要的化学递质
–在细胞之间传递信息 –参与一系列复杂的生理过程
5
4
NH2 N
3
4
HN
1
组胺的存在和释放
Cl H N N O O OH . 2HCl
39
哌嗪类抗组胺药
去氯羟嗪赛克利嗪 氯环利嗪 美克利嗪 布克利嗪奥沙米特 奥沙米特
R1 H N N R2
40
41
咪唑斯汀
Mizolastine
F
N N
N
N HN
N
O
42
结构特点
一个芳环三个含氮杂环
–以碳-氮键的方式连接
两个胍基掺入在杂环中 氮原子都处于季胺酰胺及芳香性环中 酰胺及芳香性环中
镇痛局部麻醉等副作用 局部麻醉等副作用
49
非镇静性抗组胺药
难以通过血脑屏障进入中枢
–引入亲水性基团 –克服镇静作用
Cetirizine –Acrivastine和Cetirizine
对外周H1受体有较高的选择性 受体有较高的选择性避免中枢副作 用
–Clemastine和Loratadine Loratadine
26
结构特点
三环类抗组胺药
-为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 为强效选择性H1受体拮抗剂， H1受体拮抗剂 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是， -与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构， 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢 镇静作用的降低。 镇静作用的降低。
–只具有很弱的碱性
整体分子相对稳定
F
N N
N
N HN
N
O 43
发现
由Janssen公司开发
F
N N
N
N HN
N
O
44
吸收和排泄
生物利用度为90%
–1.5h达到血浆药物峰浓度 达到血浆药物峰浓度
与血浆蛋白高度结合
–游离药物约占血药浓度的 游离药物约占血药浓度的1.6% –具较高的分布值（98－234 234Ｌ） –皮肤疱液与血浆药物浓度之比为 皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%
引起毛细血管舒张
–导致血管壁渗透性增加 产生水肿和痒感
参与变态反应
8
组胺的应用
作为诊断剂
–检查胃分泌酸的能力和测定壁细胞群
治疗应用争论较大
NH2 N
3
5
4
HN
1
10
组胺H 组胺H2和H3受体作用的效应 受体作用的效应
H2受体
–引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成密切相关
H3受体
–已在中枢神经和一些外周组织中发现 作用尚不明确
29
相关药物
吩噻嗪类
S
S
N N H 异丙嗪 Promethazine
N
N H
美喹他嗪 Mequitazine
30
相关药物
酮替芬阿扎他定
O S N N Cl
N
N
N O
O
酮替芬 Ketotifen
阿扎他定 Azatadine
氯雷他定 Loratadine
31
32
盐酸西替利嗪
Cetirizine
性粒细胞浸润
–对花生四烯酸诱导的水肿表现强效 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效持久和
剂量依赖的抗炎作用
47
H1受体拮抗剂的发展
第一代H1受体拮抗剂 非镇静 性抗组胺药
48
第一代H 第一代H1受体拮抗剂
易于通过血脑屏障进入中枢
–脂溶性较高 –产生中枢抑制和镇静的副作用
选择性不够强
–呈现出抗肾上腺素 抗5-羟色胺抗胆碱
Cl H N
N O O
OH . 2HCl
34
结构特点
哌嗪类抗组胺药
–一氮原子上带二苯甲基
有时苯环对位有氯取代
–另一氮原子上取代基的变换较多
N Ar' Ar
35
R
H N
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
–氧化
N H N OH
Cl
O
羟嗪 Hydrooxyzine
36
合成
Cl NH N Cl(CH2)2OCH2CN K2CO3 N Cl N O N
17
N
.
OH OH
结构特点
丙胺类
Ar' Ar
N R'
X=N
R
乙二胺类哌嗪类 氨基醚类
Ar Ar'
X
N R' R
X=O X=C
丙胺类哌啶类三环类
18
光学活性
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 的活性比消旋体约强二倍
–急性毒性也较小
R-构型（左旋）为消旋体的 为消旋体的1/90 旋
Cl
扑尔敏为消
存在于肥大细胞中
–组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物 蛋白质形成粒状复合物
组胺释放进入细胞间液
–当机体受到如毒素水解酶 水解酶食物及化学物
品的刺激引发抗原-抗体反应时 抗体反应时
–肥大细胞的细胞膜改变
释放依赖于Ca2+和GTP的存在 的存在
5
Histamine的生物合成 Histamine的生物合成
消除半衰期6.1—25h 平均13.7h
45
代谢途径
代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化
–主要不经P450代谢
其代谢物无抗组胺活性
F
N N
N
N HN
N
O 46
作用
对H1受体有高度特异性和选择性
–起效快强效和长效
有效抑制其它炎性介质的释放
–抑制炎症细胞的移行减少嗜酸粒细胞和中 减少嗜酸粒细胞和中
O Cl 1.KOH 2.HCl N 2HCl N O OH
37
作用特点
选择性作用于H1受体
–作用强持久
Cl H N N O O OH . 2HCl
非镇静性抗组胺药
–不易透过血脑屏障 –进入中枢的量极少
对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 受体的作用极小
38
临床作用
抗过敏药 吸收 很快和很好 绝大部分以原形经 肾消除
乙二胺类哌嗪类 氨基醚类
X
N R' R
X=O X=C
丙胺类哌啶类三环类
13
主要学习药物
Cl
马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪
氯雷他定
N
N O
Cl O N Cl H N N
O
O O OH . 2HCl
.
N O
OH OH
14
15
马来酸氯苯那敏
Chlorphenamine Maleate 氯苯吡胺 扑尔敏
22
副作用
嗜睡 口渴 多尿 等
23
丙烯类似药物
E型体的活性 〉〉Z型体 型体
N N H Cl N N OH 吡咯他敏 Pyrrobutamine 曲普利啶 Triprolidine 阿伐斯汀 Acrivastine O H
N
24
25
氯雷他定 Loratadine
N
Cl
N O O
苯并[5,6] 环庚烷[1,2 [5,6][1,24-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b] 5,6-二氢吡啶-11-亚基吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 (4-(8-chloro-5,6-dihydro011H-benzo[5,6](4-(8-chloro-5,6benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidenecyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene-1carboxylic acid ethyl ester)
9
抗组胺药物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂
间接作用
阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂
–组胺H1受体拮抗剂 –组胺H2受体拮抗剂
11
抗组胺药的历史
1933年在研究抗疟作用时 发现哌罗克生
–对支气管痉挛有保护作用
开始H1受体拮抗剂研究 至今 至今未间 断
O
N
O
12
H1受体拮抗剂的分类
X=N
Ar Ar'
NH2 组氨酸脱羧酶 HN N HN O OH N
NH2
组氨酸 Histidine
组胺 Histamine
6
组胺受体
H1H2和H3受体
5
4
NH2 N
3
HN
1
7
组胺H 受体作用的效应 组胺H1受体作用的效应
引起肠道子宫支气管等器官的 支气管等器官的平滑 肌收缩
–严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难
Cl N N 20
代谢
吸收迅速而完全 排泄缓慢
–作用持久
极性代谢物
Cl N
–N-去一甲基 –N-去二甲基 –N-氧化物 –及未知的
.
N
21
作用
作用较强用量少副作 用小
–适用于小儿
用于过敏性疾病
–鼻炎皮肤粘膜的过敏 –荨麻疹血管舒张性鼻炎
枯草热 –接触性皮炎 –药物和食物引起的过敏性 疾病
N H N
S(+) -Chlorphenamine Chlorphenamine 19
合成
Cl N Cl2,Na2CO3 CCl4 Cl BrCH2CH(OEt)2 2.Cu2Cl2,HCl N N NaNH2,C6H5CH3 N C6H5NH2,HCl
H2N
1.NaNO2,HCl
Cl O N O HCOOH,DMF H2O
53
54
主要学习内容
重点药物
–马来酸氯苯那敏 –盐酸西替利嗪
Cl O N
.
N O OH OH
抗组胺药的基本结构 非镇静性抗组胺药
Cl H N
N O O
OH . 2HCl
55
谢谢！
56
Hydrochloride
OH . 2HCl O
Cl
O
33
结构和化学名
2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基 苯基甲基]-1-哌嗪基]乙 氧基乙酸二 盐酸盐 [2-[4-[(4-Chlorophenyl)phenylmethyl] Chlorophenyl)phenylmethyl]-1piperazinyl]ethoxy]acetic acid acetic aciddihydrochloride
–主要不经P450代谢
其代谢物无抗组胺活性
F F N N N HN O N N N N N N H 阿司咪唑 Astemizole O
52
哌啶类非镇静性抗组胺药
O N N N N N HN Cl O 氮 斯汀 Azelastine O N N 咪唑斯汀 Mizolastine N O O O 依巴斯汀 Ebastine 左卡巴斯汀 Levocarbastine N N N F
Cl O N
.
N O
OH OH
16
结构与命名
NN-二甲基-γ-（4-氯苯基 氯苯基）-2-吡啶丙胺 顺丁烯二酸盐 γ-（4-Chlorophenyl）-（ （NN-dimethyl-2pyridinepropanamine）（ ）（Z）-2-batenedioate（11））
Cl O γ α N O
第四节 组胺H1受体拮抗剂 组胺H
Histamine H1Receptor Antagonists
1
组胺的结构
4（5）-（2-氨乙基）咪 氨乙基）
5 4
NH2 N
3 3
4
5
NH2
HN
1 2
N
2
NH
1
(a) Nτ-互变异构体
(b) Nπ-互变异构体
侧链N=N N1=N τN3=Nπ侧链N=Nα
2
50
已撤销的 已撤销的非镇静性抗组胺药
与某些药物（如某些抗生素及抗真 菌 与某些药物（ 药等）合用时可致严重的心脏病 药等）
HOH N
F N N O N H 阿司咪唑 Astemizole
OH
N
特非那定 Terfenadine
因心脏毒性
51
咪唑斯汀的代谢途径 咪唑斯汀的代谢途径
代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化
27
作用
较强的H1受体拮抗作用 并具有轻中度的抗5-羟色胺及抗胆碱 作用 -
28
用途
适用于过敏性疾病
–荨麻疹湿疹皮肤瘙痒症及其它 皮肤瘙痒症及其它
可抑制下丘脑饱觉中枢
–有刺激食欲的作用
在肝脏迅速而广泛地代谢， 在肝脏迅速而广泛地代谢，代谢产物主要 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， 为去乙氧羧基氯雷他定（地氯雷他定， Desloratadine），仍具有H1 ），仍具有H1受体拮抗作 Desloratadine），仍具有H1受体拮抗作 结合后经肾消除。 用，结合后经肾消除。
组胺的结构
4（5）-（2-氨乙基） ）咪唑
NH2 5 N 3 NH 1
N1=N
NH2 4 HN 1 N 3
τN3=Nπ 侧链N=Nα
3
Baidu Nhomakorabea
Histamine的生理作用 Histamine的生理作用
重要的化学递质
–在细胞之间传递信息 –参与一系列复杂的生理过程
5
4
NH2 N
3
4
HN
1
组胺的存在和释放
Cl H N N O O OH . 2HCl
39
哌嗪类抗组胺药
去氯羟嗪赛克利嗪 氯环利嗪 美克利嗪 布克利嗪奥沙米特 奥沙米特
R1 H N N R2
40
41
咪唑斯汀
Mizolastine
F
N N
N
N HN
N
O
42
结构特点
一个芳环三个含氮杂环
–以碳-氮键的方式连接
两个胍基掺入在杂环中 氮原子都处于季胺酰胺及芳香性环中 酰胺及芳香性环中
镇痛局部麻醉等副作用 局部麻醉等副作用
49
非镇静性抗组胺药
难以通过血脑屏障进入中枢
–引入亲水性基团 –克服镇静作用
Cetirizine –Acrivastine和Cetirizine
对外周H1受体有较高的选择性 受体有较高的选择性避免中枢副作 用
–Clemastine和Loratadine Loratadine
26
结构特点
三环类抗组胺药
-为强效选择性H1受体拮抗剂，但没有抗胆碱能活性和中 为强效选择性H1受体拮抗剂， H1受体拮抗剂 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 枢神经系统抑制作用，属于第二代非镇静性抗组胺药。 与其他三环类抗组胺药的主要区别是， -与其他三环类抗组胺药的主要区别是，用中性的氨基甲 酸酯代替了碱性叔胺结构， 酸酯代替了碱性叔胺结构，此变化被认为直接导致其中枢 镇静作用的降低。 镇静作用的降低。
–只具有很弱的碱性
整体分子相对稳定
F
N N
N
N HN
N
O 43
发现
由Janssen公司开发
F
N N
N
N HN
N
O
44
吸收和排泄
生物利用度为90%
–1.5h达到血浆药物峰浓度 达到血浆药物峰浓度
与血浆蛋白高度结合
–游离药物约占血药浓度的 游离药物约占血药浓度的1.6% –具较高的分布值（98－234 234Ｌ） –皮肤疱液与血浆药物浓度之比为 皮肤疱液与血浆药物浓度之比为50%
引起毛细血管舒张
–导致血管壁渗透性增加 产生水肿和痒感
参与变态反应
8
组胺的应用
作为诊断剂
–检查胃分泌酸的能力和测定壁细胞群
治疗应用争论较大
NH2 N
3
5
4
HN
1
10
组胺H 组胺H2和H3受体作用的效应 受体作用的效应
H2受体
–引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加 与消化性溃疡的形成密切相关
H3受体
–已在中枢神经和一些外周组织中发现 作用尚不明确
29
相关药物
吩噻嗪类
S
S
N N H 异丙嗪 Promethazine
N
N H
美喹他嗪 Mequitazine
30
相关药物
酮替芬阿扎他定
O S N N Cl
N
N
N O
O
酮替芬 Ketotifen
阿扎他定 Azatadine
氯雷他定 Loratadine
31
32
盐酸西替利嗪
Cetirizine
性粒细胞浸润
–对花生四烯酸诱导的水肿表现强效 对花生四烯酸诱导的水肿表现强效持久和
剂量依赖的抗炎作用
47
H1受体拮抗剂的发展
第一代H1受体拮抗剂 非镇静 性抗组胺药
48
第一代H 第一代H1受体拮抗剂
易于通过血脑屏障进入中枢
–脂溶性较高 –产生中枢抑制和镇静的副作用
选择性不够强
–呈现出抗肾上腺素 抗5-羟色胺抗胆碱
Cl H N
N O O
OH . 2HCl
34
结构特点
哌嗪类抗组胺药
–一氮原子上带二苯甲基
有时苯环对位有氯取代
–另一氮原子上取代基的变换较多
N Ar' Ar
35
R
H N
来源
安定药羟嗪的主要代谢产物
–氧化
N H N OH
Cl
O
羟嗪 Hydrooxyzine
36
合成
Cl NH N Cl(CH2)2OCH2CN K2CO3 N Cl N O N
17
N
.
OH OH
结构特点
丙胺类
Ar' Ar
N R'
X=N
R
乙二胺类哌嗪类 氨基醚类
Ar Ar'
X
N R' R
X=O X=C
丙胺类哌啶类三环类
18
光学活性
S-构型（右旋）的活性比消旋体约强二倍 的活性比消旋体约强二倍
–急性毒性也较小
R-构型（左旋）为消旋体的 为消旋体的1/90 旋
Cl
扑尔敏为消
存在于肥大细胞中
–组胺与肝素-蛋白质形成粒状复合物 蛋白质形成粒状复合物
组胺释放进入细胞间液
–当机体受到如毒素水解酶 水解酶食物及化学物
品的刺激引发抗原-抗体反应时 抗体反应时
–肥大细胞的细胞膜改变
释放依赖于Ca2+和GTP的存在 的存在
5
Histamine的生物合成 Histamine的生物合成
消除半衰期6.1—25h 平均13.7h
45
代谢途径
代谢途径为在肝中的葡萄糖醛酸化
–主要不经P450代谢
其代谢物无抗组胺活性
F
N N
N
N HN
N
O 46
作用
对H1受体有高度特异性和选择性
–起效快强效和长效
有效抑制其它炎性介质的释放
–抑制炎症细胞的移行减少嗜酸粒细胞和中 减少嗜酸粒细胞和中
O Cl 1.KOH 2.HCl N 2HCl N O OH
37
作用特点
选择性作用于H1受体
–作用强持久
Cl H N N O O OH . 2HCl
非镇静性抗组胺药
–不易透过血脑屏障 –进入中枢的量极少
对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小 受体的作用极小
38
临床作用
抗过敏药 吸收 很快和很好 绝大部分以原形经 肾消除
乙二胺类哌嗪类 氨基醚类
X
N R' R
X=O X=C
丙胺类哌啶类三环类
13
主要学习药物
Cl
马来酸氯苯那敏 盐酸西替利嗪
氯雷他定
N
N O
Cl O N Cl H N N
O
O O OH . 2HCl
.
N O
OH OH
14
15
马来酸氯苯那敏
Chlorphenamine Maleate 氯苯吡胺 扑尔敏
22
副作用
嗜睡 口渴 多尿 等
23
丙烯类似药物
E型体的活性 〉〉Z型体 型体
N N H Cl N N OH 吡咯他敏 Pyrrobutamine 曲普利啶 Triprolidine 阿伐斯汀 Acrivastine O H
N
24
25
氯雷他定 Loratadine
N
Cl
N O O
苯并[5,6] 环庚烷[1,2 [5,6][1,24-（8-氯-5,6-二氢-11H-苯并[5,6]-环庚烷[1,2-b] 5,6-二氢吡啶-11-亚基吡啶-11-亚基-1-羧酸乙酯 (4-(8-chloro-5,6-dihydro011H-benzo[5,6](4-(8-chloro-5,6benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidenecyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene-1carboxylic acid ethyl ester)
9
抗组胺药物分类
组胺酸脱羧酶抑制剂
间接作用
阻断组胺释放的抗组胺药 受体拮抗剂
–组胺H1受体拮抗剂 –组胺H2受体拮抗剂
11
抗组胺药的历史
1933年在研究抗疟作用时 发现哌罗克生
–对支气管痉挛有保护作用
开始H1受体拮抗剂研究 至今 至今未间 断
O
N
O
12
H1受体拮抗剂的分类
X=N
Ar Ar'
NH2 组氨酸脱羧酶 HN N HN O OH N
NH2
组氨酸 Histidine
组胺 Histamine
6
组胺受体
H1H2和H3受体
5
4
NH2 N
3
HN
1
7
组胺H 受体作用的效应 组胺H1受体作用的效应
引起肠道子宫支气管等器官的 支气管等器官的平滑 肌收缩
–严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难
Cl N N 20
代谢
吸收迅速而完全 排泄缓慢
–作用持久
极性代谢物
Cl N
–N-去一甲基 –N-去二甲基 –N-氧化物 –及未知的
.
N
21
作用
作用较强用量少副作 用小
–适用于小儿
用于过敏性疾病
–鼻炎皮肤粘膜的过敏 –荨麻疹血管舒张性鼻炎
枯草热 –接触性皮炎 –药物和食物引起的过敏性 疾病
N H N
S(+) -Chlorphenamine Chlorphenamine 19
合成
Cl N Cl2,Na2CO3 CCl4 Cl BrCH2CH(OEt)2 2.Cu2Cl2,HCl N N NaNH2,C6H5CH3 N C6H5NH2,HCl
H2N
1.NaNO2,HCl
Cl O N O HCOOH,DMF H2O
53
54
主要学习内容
重点药物
–马来酸氯苯那敏 –盐酸西替利嗪
Cl O N
.
N O OH OH
抗组胺药的基本结构 非镇静性抗组胺药
Cl H N
N O O
OH . 2HCl
55
谢谢！
56