拉米夫定合成路线论文

学号：201006010310

专业课程设计

题目拉米夫定的生产工艺设计

学院化学化工学院

专业化学工程与工艺

班级化工1003

姓名李首雁

指导教师杨辉琼、阳海、刘华杰

2013 年 6 月28 日

专业课程设计任务书

一、设计时间

2013年6月17日-2013年6月28日（第17和18周）

二、设计题目

拉米夫定的生产工艺设计

三、设计的目标化合物

本次设计的目标化合物为拉米夫定，结构式如下：

HO

S

O

N

H N

NH 2

O

四、设计任务

1、根据所给目标化合物设计一条合理的合成路线，并给出文献支持。

2、设计相应的工艺流程（要求有方框流程图），并对工艺流程操作进行简述。

五、设计要求

每个学生要全面认真地完成课程设计所规定的设计任务，查阅有关文献、设计规范、手册等资料，独立按时完成任务；要正确综合运用所学的基础理论，来分析和解决课程设计中的问题；要正确掌握课程设计的设计方法和计算方法，设计方案要正确，步骤要清楚、简练；设计说明书要求逻辑清晰、层次分明、书写整洁，图纸表达内容完整、清楚、规范。

六、课程设计进度安排

七、课程设计考核方法及成绩评定

本课程设计采用优秀、良好、中等、及格、不及格5级记分制。 评分的主要依据为：说明书和图纸的质量，独立完成设计的工作能力。

目录

一、目标化合物的概述 (1)

二、目标化合物已有合成路线简介 (2)

三、目标化合物已有合成路线优劣分析 (4)

四、目标化合物新合成路线设计 (6)

五、拉米夫定步骤工艺流程设计及工艺流程操作简述 (8)

六、总结 (9)

参考文献 (10)

一目标化合物的概述

1.产品名称及理化性质

通用名称：拉米夫定，Lamivudine，3TC

商品名：贺普丁

CA登记号：134678．17-4

分子式：C8H11N303S

分子量：229．26

化学名称：(2R-顺式)-4氨基-1-(2羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮开发商：葛兰素威康英国行动有限公司

1996年1月在美国首次上市，现已在100多个国家上市，1999年拉米夫定制剂通过中国食品药品监督管理局(SFDA)的批准，进入市场，商品名为贺普丁。拉米夫定口服液、片剂保护期于2006年10月终止，制备方法专利保护期于2014年终止。我国可通过强行仿制手段进行生产。

拉米夫定是特异性抗病毒药物，对人类免疫缺陷病毒和乙型肝炎病毒均具有显著的抑制活性，是治疗艾滋病和乙型肝炎的重要药物，是著名的“鸡尾酒疗法”

中重要的组份。迄今为止拉米夫定在全球范围内进行了大量的临床实验，结果表明，应用拉米夫定后，慢性乙型肝炎HBV的DNA转阴率很高，肝功明显改善，肌纤维化的进展比安慰组慢。其不良反应有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻等。

二、目标化合物已有合成线路简介

拉米夫定主要有以下三种合成方法:

2.1 合成路线一[1]

巯基乙醛和苯甲酰氧基乙醛反应后，得2-苯甲酰氧甲基-5-甲氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，与硅烷保护的胞嘧啶反应，得两对顺式和反式异构体，柱色谱分离出JII 雨式产物，脱保护，将2-羟甲基磷酸化，得到的产物用5’．核酸酶选择性脱磷酸得拉米夫定。

HSCH2CH

O +

BzOCHCHO OBz

S

O OMe

2. 柱色谱分离出顺式产物

BzO

S

O N

N

O

NH2

OH

S O

N N

O

NH2

1. PO(OMe)3POCl3

2HO P

O

O

OH

S

O

N N

NH2

O

5-核酸酶

HO

S O N N

NH2

O

2.2 合成路线二[3]

以1，4-二噻烷-2，5-二醇为原料，与水合乙醛酸反应，得反式5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸，与醋酐反应后，经重结晶分离出反式乙酰化产物，与L-薄荷醇反应得一对反式产物(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯和(5s)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2s)-羧酸L-薄荷醇酯，经重结晶得到单一异构体(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再与用二甲基叔丁基硅保护的胞嘧啶反应-得到(5S)-(胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，最后用氢化铝锂还原得目标化合物拉米夫定。

O OH OH

OH

+

HO S

S OH

HO2CH

S

O OAC

反式

1. I-Menthol,DCC,DMAP

2.重结晶去除（2S,5S)体

silylated cytosine,TMSI

O

S

O

N N

NH 2

O

LIALH4

HO

S

O

N N

NH 2

O

2.3 合成路线三[4]

以琉基乙酸为原料，与水合乙醛酸反应生成l ，3-氧硫杂环戊烷-5-酮-2-羧酸，与

L-薄荷醇反应，得l ，3-氧硫杂环戊烷-5-酮-2-羧酸L-薄荷醇酯，还原得5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸L-薄荷醇酯，乙酰化后经重结晶分离出(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷

-(2R)-羧酸L-薄荷醇酯，再与硅烷化的胞嘧啶在三甲基碘硅烷催化下反应，氢化铝锂还原得产物拉米夫定。

+

HSCH 2CO 2H

HO 2CH

S

O

O

O OH

OH

OH

2. I-Menthol

重结晶分离得（2R,5R ）体