鲍曼不动杆菌对主要抗菌药物耐药机制_马序竹

中国临床药理学杂志　

第25卷　第1期　2009年1月(总第117期)

抗菌药物

临床试验专栏

S p e c i a l C o l u m no f C l i n i c a l T r i a l o f A n t i b a c t e r i a l D r u g s

鲍曼不动杆菌对主要抗菌药物耐药机制

Me c h a n i s m s o f r e s i s t a n c e t o s e l e c t e da n t i b i o t i c s i n A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i

近年来,鲍曼不动杆菌感染日益增多,并呈现多重耐药甚至是泛耐药本文就鲍曼不动杆菌对临床主要使用的抗菌药物的耐药机制研究进

。

:鲍曼不动杆菌;耐药机制;β内酰胺酶

:R 969.3;R 978.1 文献标识码:A :1001-6821(2009)01-0090-05

a c t :　R e c e n t l y t h e c l i n i c i a n w e r e c h a l l e n g e d f o r i n f e c t i o n s d u e t o r u g -r e s i s t a n c eA c i n e t o

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c t e rb a u m a n n i i ,e v e n p a n

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e s i s t -T h i s r e v i e we m p h a s i z e s o n t h e m e c h a n i s m s o

f r e s i s t a n c e t o s e l e c t e d t i c s i n A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i .o r d s :A c i n e t o b a c t e r b a u m a n n i i ;r e s i s t a n c em e c h a n i s m ;β-l a c t a -。近年来,国内外,鲍曼不动杆菌感染日益增多,并且呈现多重耐药现、微生物工作者以及行政管理部门的高度关注。。

β内酰胺类抗菌药物的耐药机制

内酰胺类抗菌药物是临床最常使用的一类抗菌药物,包括:青、头孢菌素类、单环类以及碳青霉烯类等,因其化学结构中都,故统称为β内酰胺类抗菌药物。这类药物主要抗菌(p e n i c i l l i n -b i n d i n g p r o -P B P s )结合,从而影响细菌的形态和功能,导致细菌死亡。β内酰胺类抗菌药物的耐药机制主要有如下同①产生水解酶(β内酰胺酶),以水解和非水解的方式破坏抗菌

内酰胺环,使抗菌药物失活;②改变P B P s ,使抗菌药物失效;,使细菌外膜对抗菌药物通透性下降;

,使得抗菌药物浓度在细菌体内进一步下降。,多数研究均主要集中在β内酰胺酶的产生机制上,按A m -,分为A 、B 、C 、D 4类酶。在所有的β内酰胺酶中,那些,包括丝氨酸苯唑西林酶(A m -类)和金属β内酰胺酶(A m b l e r B 类)。类的β内酰胺酶

对A 类的β内酰胺酶的研究,主要对A 类中超广谱β内酰胺酶

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DOI :10.13699/j .cn ki .1001-6821.2009.01.005

C h i n J C l i n P h a r m a c o l V o l.25N o.1J a n.2009(S e r i a l N o.117)

(e x t e n d e d-s p e c t r u m-b e t a-l a c t a m a s e s,E S B L s)的研究,这类酶是肠杆菌科细菌(特别是肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌)对广谱头孢菌素产生耐药机制的最主要原因;其在鲍曼不动杆菌中,也被分离到。它通常由质粒介导,可使细菌对青霉素和第1～3代头孢菌素以及单环菌素耐药;但对头霉素、碳青霉烯及酶抑制剂敏感。

近来V E B-1型E S B L被关注较多,因其在法国医院内,爆发流行;在比利时和阿根庭,也有报道[1]。

b l a V E B-1被发现为Ⅰ类整合子来源,染色体编码,在其上游存在插入序列I S26。b l a P E R-1既可为质粒编码又可为染色体编码,在上游也有插入序列I S-P a12,这段插入序列,可能同提高其表达相关[2]。P E R-1型E S B L在法国、土耳其、比利时、韩国和美国均有报道。产P E R-1型E S B L鲍曼不动杆菌,高水平耐青霉素和广谱头孢菌素(头孢他啶M I C256μg·m L-1、头孢吡肟M I C32μg·m L-1);但对碳青霉烯仍敏感。P E R-2在阿根庭有报道[3]。其他在鲍曼不动杆菌中,发现的E S B L s,包括S H V-12型、T E M-116型、T E M-92型、C T X-M-2型、C T X-M-43型E S B L。b l a C T X-M更常见于肠杆菌科细菌中,在鲍曼不动杆菌中亦有报道。C T X-M-2型E S B L对头孢噻肟和头孢曲松水解活性高,日本某神经外科病房,曾经发现其爆发流行[4]。窄谱A类β内酰胺酶,如T E M-1、T E M-2,在鲍曼不动杆菌中也比较常见。

1.2　B类的β内酰胺酶

金属β内酰胺酶(m e t a l l o-b e t a-l a c t a m a s e s, M B L s)属于B类β内酰胺酶,尽管M B L s的分离率,没有O X A型碳青霉烯酶高,但其对碳青霉烯类抗菌药物的水解活性,是后者10～1000倍,能够水解除氨曲南之外的所有β内酰胺类抗菌药物类。根据氨基酸的同源性不同,B U S H将金属酶分成3组结构亚型:B1、B2、B3。此类酶在参与催化反应时,在活性位点上需要金属离子,通常为锌离子,因此被称为金属酶[5-6]。在鲍曼不动杆菌中的M B L s,主要为I M P型、V I M型和S I M型。一些地区分离的鲍曼不动杆菌菌株,可同时产O X A和M B L s。绝大多数M B L s基因位于Ⅰ类整合子中,通常包括一系列的耐药基因盒,特别是编码氨基糖苷类耐药酶的基因。

1988年,日本学者[7]首次在铜绿假单胞菌中,发现I M P型M B L s,现在世界范围不同地区均有报道。在鲍曼不动杆菌中,I M P型M B L s并不是主要流行的碳青霉烯酶,目前已报道的有I M P-1、I M P-2、I M P

-4、I M P-5、I M P-6、I M P-11及I M P-12。由I M P 型M B L s介导的碳青霉烯耐药,在韩国以及太平洋沿岸国家成为严重问题[8]。在美国,仅有1篇报道[9]鲍曼不动杆菌产M B L;但该产M B L鲍曼不动杆菌,菌株分离自巴西。V e r o n a i n t e g r o n-e n c o d e dM B L(V I M-1)于1997年在意大利首次被确认[10]于1株铜绿假单胞菌中;对V I M-2型M B L的报道[11],仅出现在韩国。新近,在韩国又有一种新型鲍曼不动杆菌产M B L 被报道[12],S e o u l i m i p e n e m a s e(S I M-1)。S I M-1是B1亚型成员,广谱S I M-1型M B L同I M P-12型M B L氨基酸序列,存在69%同源性;同I M P-9型M B L,存在64%同源性。这一基因学证据提示, b l a S I M-1基因盒可能起源于P s e u d o m o n a s A l c a l i g e n e s

I n55044超级整合子。

1.3　C类的β内酰胺酶

对所有的鲍曼不动杆菌而言,天然固有的存在染色体编码的A m p C头孢菌素酶。基因序列分析发现,不动杆菌属染色体编码a m p C基因,比较其他种属细菌,彼此亲缘关系更近,更似来源于同一祖先,因此也称为t h e A c i n e t o b a c t e r-d e r i v e d c e p h a l o s p o r i n a s e s (A D C)[13]。不同于其他革兰阴性菌,鲍曼不动杆菌中的染色体编码A m p C酶,不存在诱导性表达。在鲍曼不动杆菌中,调节此酶基因过表达的是上游的插入序列I S A b a1[14]。I S A b a1的表达,同增加A m p C基因的表达相关,介导临床分离的鲍曼不动杆菌,对广谱青霉素类及头孢菌素类耐药;但对碳青霉烯类及头孢吡肟仍敏感,是很多临床分离鲍曼不动杆菌菌株对头孢他啶耐药原因。迄今,在G e n b a n k中,可检索到28种

b l a A D C基因。

1.4　D类的β内酰胺酶

D类β内酰胺酶即O X A酶,它对苯唑西林水解活性很强。一些O X A s(特别是O X A型E S B L s)可以水解广谱头孢菌素。最令人忧虑的是,大部分O X A 型β内酰胺酶,可使碳青霉烯类抗菌药物失活。1985年,第1个O X A型碳青霉烯酶被鉴定发现,来自于苏格兰临床分离的鲍曼不动杆菌,为质粒编码,可以转移,起初被命名为A R I-1(a c i n e t o b a c t e r r e s i s t a n t t o i m i-p e n e m),现统称为O X A-23[15]。

三型O X A:O X A-21、O X A-37和O X A-20。不具有碳青霉烯酶活性,编码它们的基因,均位于整合子中。

近年来,O X A型β内酰胺酶相关联的碳青霉烯类耐药研究持续增加。它们同院内鲍曼不动杆菌的爆发流行以及患者的死亡率相关。O X A-27和O X A-49编码基因,因同b l a O X A-23相近,与O X A-23归

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