头孢丙烯合成工艺的研究
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头孢丙烯合成工艺的研究 Study on the Synthesis technology of Cefprozil
学科专业： 制药工程 姓 名： 孙 百 虎 校内导师： 李 阳 副教授 企业导师： 于海军 教 授
天津大学研究生院 二零一二年五月
独创性声明
本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不
◆GCLE Prepared to 7-APCA 7 - phenyl acetyl -3 - (chloromethyl) - cephalosporin acid methoxybenzyl ester (referred GCLE) as raw material, sodium iodide iodides 3, triphenylphosphine under the protection of acetaldehyde Wittig reaction to introduce the double bond, the first step reaction intermediates 7 - phenylacetyl amino -3 - (propan-1 - ene-yl) -2 - cephalosporin acid methoxybenzyl ester, the yield is 86.3%; 7 - phenylacetamido -3 - (propan-1 - alkenyl) -2 - cephalosporin acid methoxy-benzyl protecting groups of 7 take off in the PGA-450 acylation enzyme, obtained 7 - amino -3 - propylene - cephalosporin acid methoxybenzyl ester, yield up to%; let go of the step reaction toxic reagent PCl5 and reduce the use of heavily polluting TFA. the yield is 73.2%. 7 - amino - 3 - allyl - cephalosporin acid methoxy-benzyl cresol hydrolysis stripped to the 4-methoxy benzyl get 7 - Amino-3 - [(Z) - allyl - 1 - yl] -3 - cephalosporin ring -4 - carboxylic acid, the yield is 93.5%. The final product with total yield is 59%. ◆Preparation of 7-APCA from 7-ACA Protection by silylation, the iodide reagent to replace the triphenylphosphine reaction of 7 - three trimethylsilyl-Amino-3 - triphenyl phosphorus methylene - 4 - cephalosporanic acid trimethylsilyl ester in the presence of catalyst. Sodium ethylhexanoate, the tetramethyl guanidine existence of the environment, and acetaldehyde wittig reaction is 7 - 3 trimethylsilyl amino -3 - (propan-1 - alkenyl) -2 cephalosporanic acid trimethylsilyl ester , and then take off the protecting groups on the 7 and 2 to get 7 - amino -3 - (propan-1 - alkenyl) -2 - cephalosporanic acid (7-APCA), the yield is 72.6% ◆Preparation of the p-hydroxy of glycosides acid esters D-hydroxyphenylglycine with methanol to generate a right-the hydroxyphenylglycine glycol ester hydrochloride and thionyl chloride under high purity product. Reaction during 20ml CH2Cl2, and 20ml acetone added directly as a solvent, another 20ml CH2Cl2, and thionyl chloride mixed-dropping, dropping time for 2-3h, 8 hours of reaction the reaction to reach equilibrium, the product conversion rate and quality than better. ◆7-APCA and hydroxyphenylglycine ester as the material Enzymatic synthesis of cefprozil using hydroxyphenylglycine methyl ester and the hydroxyphenylglycine glycol and
7-APCA in the PGA-450 acylase prepare cefprozil under catalytic control the PH = 6.5. Optimal reaction conditions in the enzymatic synthesis of cefprozil for each substrate of the catalytic 62mmol required for the PGA-450 acylase enzyme 20g, pH = 6.5, temperature controlled at 25℃, the speed of response hydroxy glycine glycol than hydroxyphenylglycine methyl faster ， completed the reaction in 12h, the yield of greater than 96%.
库进行检索，并采用影印、缩印等复制手段保存、汇编以供查阅和借 阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。
（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）
学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日
导师签名efprozil)化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4 噻唑基)[（羧甲 氧基）亚胺基]乙酰]胺基]-3-丙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯 -2-羧酸，是一种第二代口服型的头孢抗生素。目前广泛应用于婴幼儿临床治疗当 中，具广谱抗菌作用。
包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学
或其他教育机构的学位或证书而通过的材料。与我一同工作的同志对 本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。
学位论文作者签名：
签字日期：
年 月日
学位论文版权使用授权书
本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规 定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据
本文研究了以 GCLE，7-ACA 为原料制备头孢丙烯的重要中间体 7-APCA，并对 对羟基苯甘氨酸活性酯的合成进行了研究；然后采用酶法对 7-APCA 与对羟基苯甘 氨酸活性酯进行缩合，合成了头孢丙烯。
◆以 GCLE 为原料制备 7-APCA 以 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯（简称 GCLE）为原料，3 位上采用碘化钠碘代，在三苯基磷保护下用乙醛进行 Wittig 反应引入烯键，得到 第一步反应中间体 7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收 率可达 86.3%； 7-氨基-3-丙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯采用间甲酚水解脱去 4 位的对甲氧 基苄基得到 7-氨基-3-[(Z)-烯丙基-1-基] -3-头孢环-4-羧酸，质量收率可达 73.2%；该步反应割舍了有毒试剂 PCl5 和减少使用污染严重的三氟乙酸。 7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烯酸对甲氧基苄酯在 PGA-450 酰化酶 作用下脱去 7 位的保护基，得到的 7-氨基-3-丙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯，质 量收率可达 93.5%。最终产品总收率为 59%。 ◆以 7-ACA 为原料制备 7-APCA： 在催化剂存在的情况下经硅烷化保护，碘化试剂取代，与三苯基磷反应得到 7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯。 在异辛酸钠、四甲基胍存在的环境下，与乙醛进行 wittig 反应得到 7-三甲基 硅基氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烷酸三甲基硅基酯，再脱去 7 位和 2 位上的保 护基得到 7-氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烷酸（7-APCA），收率为 72.6% ◆对羟基苯苷氨酸酯的制备 本文首先采用对羟基苯甘氨酸与乙二醇在氯化亚砜的作用下生成对羟基苯甘 氨酸乙二醇酯盐酸盐并得到纯度较高的晶体产物。反应过程中将 20ml CH2Cl2 和 20ml 丙酮直接加入做溶剂，另外 20ml CH2Cl2 与氯化亚砜混合滴加，滴加时间为 2-3h 为最佳，反应 8 小时反应达到平衡，产品转化率和质量较好。 ◆以 7-APCA 和对羟基苯甘氨酸酯为原料酶法合成头孢丙烯 利用对羟基苯甘氨酸甲酯和对羟基苯甘氨酸乙二醇酯与 7-APCA 在 PGA-450 酰 化酶的作用下催化控制 PH=6.5 下对接生成头孢丙烯。在酶法合成头孢丙烯中最佳 反应条件为每催化 62mmol 的底物所需要 PGA-450 酰化酶的酶量为 20g，PH=6.5，
This paper studies the GCLE,7-ACA as important intermediate materials for preparation of Cefprozil and the D-p-hydroxyphenylglycine active ester synthesis was studied; then using enzyme method to 7-APCA with the D-p-hydroxyphenylglycine active ester was synthesized by condensation,
温度控制在 25℃，酶对羟基本甘氨酸乙二醇酯比对羟基苯甘氨酸甲酯反应速度要 快，需要 12h 即可完成实验，产率大于 96%。
关键词: 头孢丙烯 7-APCA 对羟基苯甘氨酸活性酯 PGA-450 酰化酶
ABSTRACT
Cefprozil (cefprozil) chemical name is (6R, 7R) -7 - [[(2Z) - (2 - amino-4-thiazolyl) [(carboxymethyl methoxy) imino] acetyl] amino] -3 - propenyl -8 - oxo-5 - thia - 1 azabicyclo [4,2,0] octan - 2 - ene - 2 - carboxylic acid, it is a second-generation oral cephalosporin antibiotic. Now widely used in clinical treatment of infants and young children, with broad-spectrum antibacterial action.
学科专业： 制药工程 姓 名： 孙 百 虎 校内导师： 李 阳 副教授 企业导师： 于海军 教 授
天津大学研究生院 二零一二年五月
独创性声明
本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 和取得的研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不
◆GCLE Prepared to 7-APCA 7 - phenyl acetyl -3 - (chloromethyl) - cephalosporin acid methoxybenzyl ester (referred GCLE) as raw material, sodium iodide iodides 3, triphenylphosphine under the protection of acetaldehyde Wittig reaction to introduce the double bond, the first step reaction intermediates 7 - phenylacetyl amino -3 - (propan-1 - ene-yl) -2 - cephalosporin acid methoxybenzyl ester, the yield is 86.3%; 7 - phenylacetamido -3 - (propan-1 - alkenyl) -2 - cephalosporin acid methoxy-benzyl protecting groups of 7 take off in the PGA-450 acylation enzyme, obtained 7 - amino -3 - propylene - cephalosporin acid methoxybenzyl ester, yield up to%; let go of the step reaction toxic reagent PCl5 and reduce the use of heavily polluting TFA. the yield is 73.2%. 7 - amino - 3 - allyl - cephalosporin acid methoxy-benzyl cresol hydrolysis stripped to the 4-methoxy benzyl get 7 - Amino-3 - [(Z) - allyl - 1 - yl] -3 - cephalosporin ring -4 - carboxylic acid, the yield is 93.5%. The final product with total yield is 59%. ◆Preparation of 7-APCA from 7-ACA Protection by silylation, the iodide reagent to replace the triphenylphosphine reaction of 7 - three trimethylsilyl-Amino-3 - triphenyl phosphorus methylene - 4 - cephalosporanic acid trimethylsilyl ester in the presence of catalyst. Sodium ethylhexanoate, the tetramethyl guanidine existence of the environment, and acetaldehyde wittig reaction is 7 - 3 trimethylsilyl amino -3 - (propan-1 - alkenyl) -2 cephalosporanic acid trimethylsilyl ester , and then take off the protecting groups on the 7 and 2 to get 7 - amino -3 - (propan-1 - alkenyl) -2 - cephalosporanic acid (7-APCA), the yield is 72.6% ◆Preparation of the p-hydroxy of glycosides acid esters D-hydroxyphenylglycine with methanol to generate a right-the hydroxyphenylglycine glycol ester hydrochloride and thionyl chloride under high purity product. Reaction during 20ml CH2Cl2, and 20ml acetone added directly as a solvent, another 20ml CH2Cl2, and thionyl chloride mixed-dropping, dropping time for 2-3h, 8 hours of reaction the reaction to reach equilibrium, the product conversion rate and quality than better. ◆7-APCA and hydroxyphenylglycine ester as the material Enzymatic synthesis of cefprozil using hydroxyphenylglycine methyl ester and the hydroxyphenylglycine glycol and
7-APCA in the PGA-450 acylase prepare cefprozil under catalytic control the PH = 6.5. Optimal reaction conditions in the enzymatic synthesis of cefprozil for each substrate of the catalytic 62mmol required for the PGA-450 acylase enzyme 20g, pH = 6.5, temperature controlled at 25℃, the speed of response hydroxy glycine glycol than hydroxyphenylglycine methyl faster ， completed the reaction in 12h, the yield of greater than 96%.
库进行检索，并采用影印、缩印等复制手段保存、汇编以供查阅和借 阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。
（保密的学位论文在解密后适用本授权说明）
学位论文作者签名： 签字日期： 年 月 日
导师签名efprozil)化学名为(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基-4 噻唑基)[（羧甲 氧基）亚胺基]乙酰]胺基]-3-丙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4,2,0]辛-2-烯 -2-羧酸，是一种第二代口服型的头孢抗生素。目前广泛应用于婴幼儿临床治疗当 中，具广谱抗菌作用。
包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得天津大学
或其他教育机构的学位或证书而通过的材料。与我一同工作的同志对 本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。
学位论文作者签名：
签字日期：
年 月日
学位论文版权使用授权书
本学位论文作者完全了解天津大学有关保留、使用学位论文的规 定。特授权天津大学可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据
本文研究了以 GCLE，7-ACA 为原料制备头孢丙烯的重要中间体 7-APCA，并对 对羟基苯甘氨酸活性酯的合成进行了研究；然后采用酶法对 7-APCA 与对羟基苯甘 氨酸活性酯进行缩合，合成了头孢丙烯。
◆以 GCLE 为原料制备 7-APCA 以 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-头孢烯酸对甲氧基苄酯（简称 GCLE）为原料，3 位上采用碘化钠碘代，在三苯基磷保护下用乙醛进行 Wittig 反应引入烯键，得到 第一步反应中间体 7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烯酸对甲氧基苄酯，收 率可达 86.3%； 7-氨基-3-丙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯采用间甲酚水解脱去 4 位的对甲氧 基苄基得到 7-氨基-3-[(Z)-烯丙基-1-基] -3-头孢环-4-羧酸，质量收率可达 73.2%；该步反应割舍了有毒试剂 PCl5 和减少使用污染严重的三氟乙酸。 7-苯乙酰氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烯酸对甲氧基苄酯在 PGA-450 酰化酶 作用下脱去 7 位的保护基，得到的 7-氨基-3-丙烯基-头孢烯酸对甲氧基苄酯，质 量收率可达 93.5%。最终产品总收率为 59%。 ◆以 7-ACA 为原料制备 7-APCA： 在催化剂存在的情况下经硅烷化保护，碘化试剂取代，与三苯基磷反应得到 7-三甲基硅基氨基-3-三苯基磷亚甲基-4-头孢烷酸三甲基硅基酯。 在异辛酸钠、四甲基胍存在的环境下，与乙醛进行 wittig 反应得到 7-三甲基 硅基氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烷酸三甲基硅基酯，再脱去 7 位和 2 位上的保 护基得到 7-氨基-3-（丙-1-烯基）-2-头孢烷酸（7-APCA），收率为 72.6% ◆对羟基苯苷氨酸酯的制备 本文首先采用对羟基苯甘氨酸与乙二醇在氯化亚砜的作用下生成对羟基苯甘 氨酸乙二醇酯盐酸盐并得到纯度较高的晶体产物。反应过程中将 20ml CH2Cl2 和 20ml 丙酮直接加入做溶剂，另外 20ml CH2Cl2 与氯化亚砜混合滴加，滴加时间为 2-3h 为最佳，反应 8 小时反应达到平衡，产品转化率和质量较好。 ◆以 7-APCA 和对羟基苯甘氨酸酯为原料酶法合成头孢丙烯 利用对羟基苯甘氨酸甲酯和对羟基苯甘氨酸乙二醇酯与 7-APCA 在 PGA-450 酰 化酶的作用下催化控制 PH=6.5 下对接生成头孢丙烯。在酶法合成头孢丙烯中最佳 反应条件为每催化 62mmol 的底物所需要 PGA-450 酰化酶的酶量为 20g，PH=6.5，
This paper studies the GCLE,7-ACA as important intermediate materials for preparation of Cefprozil and the D-p-hydroxyphenylglycine active ester synthesis was studied; then using enzyme method to 7-APCA with the D-p-hydroxyphenylglycine active ester was synthesized by condensation,
温度控制在 25℃，酶对羟基本甘氨酸乙二醇酯比对羟基苯甘氨酸甲酯反应速度要 快，需要 12h 即可完成实验，产率大于 96%。
关键词: 头孢丙烯 7-APCA 对羟基苯甘氨酸活性酯 PGA-450 酰化酶
ABSTRACT
Cefprozil (cefprozil) chemical name is (6R, 7R) -7 - [[(2Z) - (2 - amino-4-thiazolyl) [(carboxymethyl methoxy) imino] acetyl] amino] -3 - propenyl -8 - oxo-5 - thia - 1 azabicyclo [4,2,0] octan - 2 - ene - 2 - carboxylic acid, it is a second-generation oral cephalosporin antibiotic. Now widely used in clinical treatment of infants and young children, with broad-spectrum antibacterial action.