喹诺酮抗菌药物临床选择特点

4
喹诺酮类抗菌药物的不良反应
5.肾损害
表现：血肌肝轻度升高，严重的可引起结晶尿。 机制：喹诺酮类药物结构中有羧基，在中性和碱性尿液中溶解性差，容易在肾小管中 形成结晶。 预防：最好保持每日尿量1500mL以上。（50岁以上，尤其65岁以上的患者）。
治疗肺炎链球菌理想的AUC0-24h/MIC应达到30-40，G-杆菌或铜绿假单胞菌理想 的AUC0-24h/MIC则应达到100以上。
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•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
4.本院现有喹诺酮抗菌药物
诺氟沙星： 1)对肠杆菌属、铜绿假单胞菌有较强的杀菌作用。
2）对支原体、衣原体、分支杆菌抗菌作用差； 3）对厌氧菌，不动杆菌，肺炎链球菌活性低。 4）对G-菌的活性低于环丙沙星；对G+活性低于氧氟沙星。 5）口服吸收迅速但不完全，能有效分布于肝、肾、脾、支气管粘膜等组织
•2012年12月31日sFDA对左氧 氟沙星说明书进行修改
静脉滴注
250mg或500mg或750mg，qd
剂量调整
肾功能不全患 根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量 肌酐清除率≥ 50 mL/min时不需调整用量。
正常剂量 肌酐清除率20-49mL/min
750mg 每48小时750mg
500mg 250mg
， 甘露醇等对症处理。
2
喹诺酮类抗菌药物的不良反应
3.光敏反应(0.5%～3%)
表现：暴露在光照下的皮肤区出现红斑、丘疹、脱屑和小水疱，可发展至非
照射部位。
机制：喹诺酮类药物光照后生成的单纯态氧和自由基导致细胞DNA断裂，超螺 旋开环。
排序：C5：CH3 > H > NH2
C8:F≧Cl>H>-OCH3
3
喹诺酮类抗菌药构效关系
•萘啶酸
•吡哌酸
•曲伐沙星
•安全性方面：母核8位氮原子的喹诺酮药物的严重不良反应发生率将提高。
4
喹诺酮类抗菌药构效关系
•氧氟沙星
•左氧氟沙星
•噁嗪环使水溶性增加，F提高 。
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四、喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
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•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
1.抗菌谱
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六、喹诺酮类抗菌药物的不良反应
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不良ຫໍສະໝຸດ Baidu应发生频率
国际医学科学组织委员会（Counsil for International Organization of Medical Sciences ，简称CIOMS）推荐 用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：
• 十分常见（≥10%） • 常见（≥1%，<10%） • 偶见（≥0.1%，<1%） • 罕见（≥0.01%，<0.1%） • 十分罕见（<0.01%）
表现：头痛、头晕、焦虑、烦躁、失眠，诱发惊厥、癫痫、精神异常，仅次 于胃肠道。 机制：竞争抑制γ-氨基丁酸（GABA）与突触后受体的结合。
排序：C7位非取代哌嗪侧链>氨基吡咯环侧链>烷基哌嗪侧链； 发生机率:氟罗沙星>曲伐沙星>诺氟沙星>司帕沙星>环丙沙星>依诺沙
星>氧氟沙星>培氟沙星>左氧氟沙星。 危险因素：老年、肾功能不全、既往有癫痫病史，与茶碱、NSAIDs联用。 处理：出现抽搐等立即停药，给予人工辅助呼吸、吸氧，可静脉给予地西泮
喹诺酮类抗菌药构效关系
•萘啶酸
•吡哌酸
•左氧氟沙 星
•克林沙星
•莫西沙星
药代学 药效学 安全性
取代基体积增大可延长药物半衰期，同时较易进入CNS
↑ ↑ 哌嗪环抗G-菌 ；氨基吡咯抗G+ ；含氮杂环加强了对G+菌的抗菌作用，对G-菌作用
有所降低；同时烷基取代可使抗G+的效果增强
与茶碱、NSIADS的相互作用及CNS兴奋作用：哌嗪环>氨基吡咯>取代的哌嗪环及氨基吡咯
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二、喹诺酮类抗菌药物作用机制及共同特点
作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ和/或拓扑异构酶Ⅳ，抑制细菌DNA合成 起杀菌作用。
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（氟）喹诺酮类抗菌药物共同特点
抗菌谱广（G- G+ 厌氧菌 支原体 衣原体 军团菌） 体内分布广(肾、肝、肺、皮肤）
半衰期长
不良反应轻
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三、喹诺酮类抗菌药构效关系
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喹诺酮类抗菌药构效关系
5
•喹诺酮类抗菌药物用法用量
•环丙沙星
•口服给药
• 1）呼吸道感染：500mg/次，2-3次/日
• 2）肠道感染：500mg/次，2次/日
• 3）尿路感染：100mg-500mg，2次/日
•静脉滴注
• 200-400mg/次，2-3次/日
•剂量调整
•肾功能不全患 根据肌酐清除率（Ccr）调整剂量
•
血药浓度30%以上； 8）仅少量（<10%)的环丙沙星可以被血液透析和腹膜透析清除。 9）该药对肝药酶CYP1A2抑制作用较强。
1
•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
左氧氟沙星
1）对肠杆菌属有较强的抗菌活性； 2）对甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌,支原体、衣
原体、军团菌有良好的抗菌作用； 3）对厌氧菌和肠球菌作用差； 4）口服生物利用度约100%，广泛分布于各组织，肺组织中浓度可达血药
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喹诺酮类抗菌药构效关系
•诺氟沙星
•氟罗沙星
•环丙沙星 •曲伐沙星
•莫西沙星 药代学 生物利用度增加，半衰期延长： 环丙基>二氟苯基>(氟)乙基 药效学 抗菌活性增强: 环丙基>二氟苯基>(氟)乙基
安全性 1.肝药酶抑制作用：环丙基>乙基>二氟苯基 2.严重肝毒性：二氟苯基
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喹诺酮类抗菌药构效关系
3
五、喹诺酮类抗菌药物用法用量
4
•喹诺酮类抗菌药物用法用量
诺氟沙星
口服给药 1）一般用法：100-200mg/次，3-4次/日，重症可1600mg/日，分4次服 用 2）尿路感染：400mg/次，2次/日 3）肠道感染：300-400mg/次，2次/日
静脉滴注 200~400mg/次，2次/日
剂量调整 肌酐清除率>30ml/min的老年患者，可给予常规剂量； 肾功能不全患者，肌酐清除率<30ml/min时，建议减少50%的剂量； 严重肝功能不全患者需调整剂量
1~2 1~2 1~2 0.8~2.4 1~3
3.3
口服可部分吸 收
-
58%~68%肾 20%粪便
3.5
30~40
5~6
49~70
>100 307
50%肾 30% 胆汁、粪便
50%~70%肾 14%粪便
5~6
100
119
80%肾
11~15 90
1.7~2.7*（L/kg）
75%肾 25% 粪便
1~2
喹诺酮抗菌药物临床选择特 点
2
内容摘要
一、发展史 二、作用机制及共同特点 三、药构效关系 四、制剂特点和临床选择特点 五、用法用量 六、不良反应 七、注意事项 八、耐药现状 九、相关规定及指南 十、选药原则
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•一、喹诺酮类抗菌药发展史
部分三代喹诺酮类（左氧氟沙星）及四代喹诺酮类药物在抗菌活性和药代动力学方面能够较好满足下呼 吸道感染的治疗需要，因此被统称为“呼吸喹诺酮类药”。
光毒性强弱：洛美沙星> 氟罗沙星>司帕沙星> 克林沙星> 曲伐沙星>
依诺沙星> 氧氟沙星> 环丙沙星> 莫西沙星、加替沙星。
处理：避光、停药。
3
喹诺酮类抗菌药物的不良反应
4.心脏毒性：
表现：可见QT间期延长、尖端扭转型室性心动过速（TdP）等。 机制：由于其阻滞了心脏阀门钾通道，特别是延迟整流性钾通道的快速成分（IKr）。 排序：C5位甲基（-CH3)、氨基（-NH2)的引入能导致心脏毒性明显增加，如格帕沙星 、司帕沙星。毒性强弱：格帕沙星、司帕沙星＞加替沙星＞左氧氟沙星＞氧氟沙星＞ 环丙沙星 危险因素：严重心血管疾病患者、老年患者、肾功能不全的患者、电解质紊乱、与延 长Q-T间期的药物（如：Ⅰa、Ⅲ类抗心律失常药、西沙比利、红霉素）合用。 处理：停药，监测心电图，静脉注射10％硫酸镁1～2g，5～10min 内注射完，必要时 15min后重复1～2次；如TdP停止发作，可持续静脉滴注硫酸镁3～20 mg/min，直至QT 间期缩短至500ms左右。也可用异丙肾上腺素1～4ug/min，持续静脉滴注，维持心率在 每分钟100次左右。上述治疗无效，可采用人工临时心脏起搏器。
第一代
•抗菌谱较窄，仅对大肠埃希菌、变性杆菌属、沙门菌属和志贺菌属的部分 菌株有抗菌作用。
第二代 第三代
•对肠杆菌属、铜绿假单胞菌有较好的抗菌作用。
•对肠杆菌属的抗菌活性增强，同时对革兰阳性球菌也有抗菌作用，对非典 型致病菌也有较好疗效。
第四代
•对革兰阳性球菌与厌氧菌作用明显加强，抗革兰阴性杆菌作用与环丙沙星 相似，同时对衣原体、支原体、军团菌也有较强作用。
首剂500mg，此后每24小时 250mg
无需剂量调整
肌酐清除率10-19mL/min 首剂750mg，此后每48小时500mg 首剂500mg，此后每48小时250mg 每48小时250mg。
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•喹诺酮类抗菌药物用法用量
莫西沙星
口服给药 400mg，qd
静脉滴注 400mg，qd
剂量调整 任何程度的肾功能损伤均不需调整莫西沙星的用量。
•格帕沙星
•司帕沙星
药效学 安全性
抗菌活性增强：NH2>CH3>H
1.心脏毒性：CH3>NH2>H 2.光毒性：CH3 > H > NH2
0
喹诺酮类抗菌药构效关系
•诺氟沙星
•莫西沙星
• 6位氟原子的引入，提高了该类药物的组织渗透性和对DNA回旋酶的抑制活性（10倍）， •同时提高了药物的半衰期。
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浓度的2-5倍； 5)本品不被血液透析和腹膜透析清除。
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•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
莫西沙星
1）对肠杆科菌属有良好抗菌活性； 2) 对甲氧西林敏感的葡萄球菌，肺炎链球菌，化脓性链球菌，有高度活
性； 3）对铜绿假单胞菌的作用较环丙沙星略差； 4）对支原体，衣原体，军团菌有高度活性，对厌氧菌有良好的抗菌作用
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•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
2.药代动力学特点
药品分类 第一代 第二代 第三代
第四代
药品名称 萘啶酸 吡哌酸 诺氟沙星 环丙沙星 左氧氟沙星 莫西沙星 加替沙星
口服血药浓 度达峰时间
tmax(h)
2
t1/2(h)
口服生物利用 度（%)
表观分布容积（L)
1.5~2 口服吸收差 -
清除部位 主要经肾排泄
7~14 96
1.5~2.0*（L/kg）
70%肾 5% 粪便
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•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
3.喹诺酮类药物抗菌作用的PK/PD特征
浓度依赖性，有明显的抗生素后效应，临床有效率与AUC0-24h/MIC或者Cmax/MIC 呈正相关。
由于某些喹诺酮类药物受半衰期和毒性的限制，不宜采用一日剂量单次给药的 方法来提高Cmax/MIC。可采用AUC0-24h/MIC来评估和预测临床疗效。
2
喹诺酮类抗菌药构效关系
•环丙沙星
•司帕沙 星
•洛美沙星
•克林沙星
•莫西沙星
•加替沙星
药代学 药效学 安全性
可使药物亲脂性增强和半衰期延长，口服生物利用度增加：F≧Cl>-OCH3>H
体内抗菌活性增强，既保持了抗G-菌的作用，而抗G+菌、厌氧菌作用加强，对支原体、衣原 体有一定的作用。
该类药物可在皮肤中蓄积而诱发光毒性：F≧Cl>H>-OCH3。
； 5）对肺炎链球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星活性的4-64 倍；对金
黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的活性是环丙沙星和左氧氟沙星活性的 4-16倍；对沙眼衣原体的活性是环丙沙星和左氧氟沙星活性的16-64 倍； 6）口服吸收良好，生物利用度约90%，在肺泡巨噬细胞，肺泡上皮衬液 ，支气管黏膜的药物浓度为血药浓度的1.7-21.2倍。
•体重（kg）×（140-年龄
•男性Ccr= ）
•72×血肌酐（mg/dl
•女性Ccr=0.85×相应男性计算值
）
血Ccr
口服给药
静脉给药
30- 250-500mg 2 200mg 2次/
50ml/min
次/日
日
6
•喹诺酮类抗菌药物用法用量
左氧氟沙星
口服给药 250mg或500mg或750mg，qd
0
喹诺酮类抗菌药物的不良反应
1.胃肠道症状：（2%～20%）
表现：恶心、呕吐、上腹部隐痛。 机制：喹酸对消化道的化学性刺激所致。 排序：发生机率氟罗沙星>曲伐沙星>司帕沙星>培氟沙星>环丙沙星、左氧氟 沙星>诺氟沙星>氧氟沙星。 处理：避免空腹服用喹诺酮类药物。
1
喹诺酮类抗菌药物的不良反应
2.中枢神经系统毒性（<0.5%）
且浓度高于血药浓度，在脑组织及骨组织中浓度低。 6）不适合用于较重的全身感染治疗。
0
•喹诺酮类抗菌药物制剂特点和临床选择特点
环丙沙星:
1) 对肠杆菌属有高度活性； 2）对铜绿假单胞菌抗菌活性突出； 3）对支原体、衣原体、军团菌有较好活性； 4）对肺炎链球菌、溶血性链球菌、粪肠球菌具有中等活性； 5）对厌氧菌抗菌作用差； 6）近年细菌对本药的耐药率明显增加（大肠埃希菌）； 7）广泛分布于各组织，胆汁中浓度为同期血药浓度10倍以上，脑脊液浓度为