11-1抗高血压药(影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物)

根据血管扩张剂扩张血管的种类不同，常将血管扩张剂分为3大 类。
①扩张小动脉药：常用制剂有：酚妥拉明、肼苯哒嗪、硝苯吡啶。扩张全 身小动脉，降低外周阻力，明显降低左室后负荷。随着左室射血阻力降低， 心排出量可增高。适用于各种原因所致的外周阻力增高的患者，对于心脏严 重低排者禁用。 ②小静脉扩张剂：常用制剂有：硝酸甘油、消心痛等。扩张小静脉，可 使血液重新分布到静脉系统，使回心血量迅速减少，降低心脏前负荷，使肺 瘀血减轻，从而改善左心衰竭的症状。虽能改善肺瘀血症状，但心脏指数并 不增加。医学教.育网收集整理适用于肺楔嵌压增高的病人，心脏前负荷不足 者禁用。 ③同时扩张小动脉和小静脉药：常用的有硝普钠、巯甲丙脯酸、哌唑嗪 等。因可同时扩张小动脉和小静脉，适用于心脏前后负荷均增高的病人。

4.生活习惯因素
5.药物的影响
避孕药、激素、消炎止痛药等均可影响血压。
膳食结构不合理，如过多的钠盐、低钾饮食、大量饮酒、摄入过多的饱和脂肪酸均可使血压 升高。吸烟可加速动脉粥样硬化的过程，为高血压的危险因素。


6.其他疾病的影响
பைடு நூலகம்
肥胖、糖尿病、睡眠呼吸暂停低通气综合征、甲状腺疾病、肾动脉狭窄、肾脏实质损害、肾 上腺占位性病变、嗜铬细胞瘤、其他神经内分泌肿瘤等。



影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统 的药物 P86
血管紧张素转化酶抑制剂 - ACEI (angiotension converting enzyme inhibitors)

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 - AngⅡ受体拮抗剂 (angiotension II receptor antagonists)
血管紧张素
因失血引起循环血量减少或肾疾病导致肾血流量 减少等，可促进肾小球旁器的球旁细胞分泌肾素 （一种酸性蛋白酶），进入血液后，使血中由肝 生成的血管紧张素原（属α球蛋白）水解为血管 紧张素Ⅰ（10肽），它随血液流经肺循环时，受 肺所含的转化酶作用，被水解为8肽的血管紧张 素Ⅱ，部分血管紧张素Ⅱ受血浆和组织液中血管 紧张素酶A的作用，被水解为7肽的血管紧张素 Ⅲ。
苯并硫氮卓类 两个手性碳：手性药物，用其（＋）-顺式异构体 药理：高选择性钙通道阻滞剂，具有扩血管作用， 用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病。
O
S
5
1
2 3 4
O O N O
HCl
N
Thank you for your attention
第11章 抗高血压药
antihypertensive agent
高血压
高血压（hypertension）是指以体循环动脉血压（收缩压和/或 舒张压）增高为主要特征（收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90 毫米汞柱），可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的 临床综合征。高血压是最常见的慢性病，也是心脑血管病最主 要的危险因素。 临床上高血压可分为两类： 1.原发性高血压 是一种以血压升高为主要临床表现而病因尚未明确的独立疾病， 占所有高血压患者的90%以上。 2.继发性高血压 又称为症状性高血压，在这类疾病中病因明确，高血压仅是该 种疾病的临床表现之一，血压可暂时性或持久性升高。
氯沙坦结构特征：三部分组成
钙通道阻滞药
钙离子通道的化学本质是蛋白质，称为载体。钙离子 与载体结合被转运。
它是一种跨越细胞膜的结构，它严格控制着钙离子进入细胞的过程。由于钙 离子信号与很多重要生理功能相关，例如心脏收缩、基因转录等，因此调节 钙离子进入细胞的精确反馈机制就至关重要。为了实现这一功能，每个钙离 子通道都与一个钙调蛋白分子（calmodulin CaM）结合，从而通过钙离子与 其羧基端小叶（C-lobe）和氨基端小叶（N-lobe）的结合实现对通道活性的 调节。钙调蛋白与钙离子形成的复合物是构成钙离子感受器的重要原型，钙 离子感受器与钙离子源密切相关。CaM的羧基端小叶能感应局域的钙离子大 幅振荡，这是由于主通道的钙离子流引起的。而氨基端小叶则感应全局的较 远距离源引起的钙离子小型改变。然而，尽管以上现象在生物学上非常重要 ，但其内部机制尚不清楚。
离子通道(Ion Channel)的生物学 特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水 性孔道，以转运带电离子。 通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。 通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电 离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差 （门控作用），以实现其产生和传导电信号 的生理功能。

钙离子与钙通道阻滞剂
高血压的临床表现
高血压的流行病调查
高血压的危害
高血压的预防
高血压的用药选择
抗高血压药物
降压药（antihypertensive drugs） 又 称抗高血压药。是一类能控制血压、用于 治疗高血压的药物。降压药主要通过影响 交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮 系统和内皮素系统等对血压的生理调节起 重要作用的系统而发挥降压效应。

肾素
I.
II.
肾素（英语：Renin），也被称为血管紧张素原 酶，是肾素-血管紧张素系统的组成部分。肾素 最早于1898年由瑞典斯德哥尔摩卡罗琳学院生 理学教授Robert Tigerstedt发现、描述并命名 。 肾素（renin）是肾小球旁器（也称球旁复合体 ）的球旁细胞释放的一种蛋白水解酶。
盐酸可乐定 clonidine hydrochloride
本品为中枢α2-肾上腺 受体激动药，可通过减 少对交感神经的刺激， 产生降低血压和减慢心 率的作用。临床用于治 疗高血压，降压作用时 间较长，也可以用于成 瘾药物的戒断治疗。
作用于交感神经的降压药
利舍平又称利血平
利舍平的构效关系
血管扩张药 P85
Ca++是心肌和血管平滑肌兴奋-收缩偶联中的 关键物质 胞内Ca++浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就 增强 钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca++由膜 外进入膜内，降低细胞内Ca++浓度。

钙通道阻滞剂特点
有选择性和非选择性之分。 ——与存在多种亚型、且在组织器官的分 布及其生理特性不同有关 L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑 肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。 二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有 特殊选择性。
血管紧张素II (AngⅡ)及其生理作用

8肽化合物：天-精-缬-酪-异-组-脯-苯 强烈收缩外周小动脉 促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量 血压上升 升压作用很强

升压效力比NA强40~50倍 在10-7的稀释液中仍有收缩血管作用
设计
血管收缩
醛固酮分泌
血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
血管紧张素 II Ang. II
高血压的成因
高血压的病因

1.遗传因素
大约60%的半数高血压患者有家族史。目前认为是多基因遗传所致，30%～50%的高血压患 者有遗传背景。

2.精神和环境因素
长期的精神紧张、激动、焦虑，受噪声或不良视觉刺激等因素也会引起高血压的发生。

3.年龄因素
发病率有随着年龄增长而增高的趋势，40岁以上者发病率高。
血管紧张素转化酶（ACE）
血管紧张素转化酶 (ACE)
促进缓激肽降解 促进AngⅠ酶解 为AngⅡ

血管紧张素原 (Angiotensinogen) 肾素
缓激肽
缓激肽降解
血管扩张
间接引起血压上升
血管紧张素 I Ang. I
血管紧张素 II Ang. II
肝脏分泌 453个氨基酸
十肽
血管紧张素转化酶 (ACE)
抗高血压药分类



中枢性降压药 作用于交感神经的降压药 神经节阻断药 血管扩张药 肾上腺素α1受体阻断剂 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物 利尿药
中枢性降压药
中枢性降压药作用于中枢神经系统，激活延脑 中枢a2受体，抑制中枢神经系统发放交感神经 冲动，致使心率减慢，心排出量减少，外周血 管阻力降低，并能抑制肾素的释放。但长期使 用也可因水钠潴留而影响降压作用。

1H 2 N O 4 O 2 5 O O NO2
2. 3,5位酯基 C4
1.二氢吡啶环
3.甲氧酰基
3 5
4. C4
4
5. 苯环
1H 2 N O 4 O 2 5 O O NO2
2. 3,5位酯基 C4
1.二氢吡啶环
3.甲氧酰基
3 5
4. C4
4
5. 苯环
盐酸地尔硫卓

八肽
卡托普利: ACEI代表药物
CO OH HN 1 2 HN
COOH H CH2
C
1 2 N, 1
COOH O
, 化学名识别通用名 2 CH3 C H 3 ,
CH2 SH
CH3
脯氨酸
理化性质
结晶固体稳定,甲醇溶液也比较稳定 水溶液易发生氧化反应 -巯基双分子键和为二硫化物 -受pH、金属离子、药物的浓度等因素影响 在强烈条件下，酰胺可以水解

同类药物－依那普利



用α-羧基苯丁胺代替巯基 引入第二个羧基（酯）后，改善吸收，可进入 中枢 再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药 药用为其马来酸盐，84年在美国上市
O O N H HO O H N O H O
马来酸依那普利
O OH OH
O HS H
O N
OH
血管紧张素Ⅱ拮抗剂：Ant II拮抗剂