宫颈癌相关易感基因研究进展

宫颈癌相关易感基因研究进展

发表时间：2018-08-24T13:33:54.723Z 来源：《航空军医》2018年12期作者：吕青松

[导读] 文中就近年来有关内源性易感基因与宫颈癌相关性的研究进展进行综述，以期为宫颈癌的早期临床诊断和治疗提供新的思路。（永州市中心医院北院检验科湖南永州 425006）

摘要：研究证实持续的高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的主要原因，而大量HPV感染者最终仅有极少数人会发展为宫颈癌，HPV的高感染率与宫颈癌实际发病率存在明显的差异，说明持续的高危型HPV感染仅仅只是宫颈癌发生的必要因素，遗传易感因素在宫颈癌的发生亦起到了不可忽视的作用。文中就近年来有关内源性易感基因与宫颈癌相关性的研究进展进行综述，以期为宫颈癌的早期临床诊断和治疗提供新的思路。

关键词：宫颈癌；易感基因

Abstract：：Research suggests that persistent high-risk type HPV infection is a major cause of cervical cancer occur，but in a large number of HPV infection only a small number of people will eventually develop into cervical cancer，there are significant differences between the high rate of infected HPV and the actual incidence of cervical cancer，suggests that persistent high-risk type HPV infection factors only necessary for cervical cancer occurrence，the predisposing genes in cervical cancer also played a considerable role.This paper reviews the recent advances in the correlation between predisposing genes and cervical cancer in order to provide new ideas for early clinical diagnosis and treatment of cervical cancer.

Key words：：cervical cancer、predisposing genes

前言

宫颈癌是一种常见的女性恶性肿瘤，据统计大概80%的病例发生在发展中国家[1]。目前我国宫颈癌的整体发病情况不容忽视，年新增病例约9.6万例，占世界宫颈癌新发病例的18%左右，其中死亡病例约2.6万例。同时，近年来的调查显示宫颈癌的发病率有年轻化发展的趋势，因此防治工作刻不容缓。

目前有关宫颈癌的病因学研究取得较大成果，高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染是宫颈癌发生的必要条件已经在学术界达成共识，但是癌症的发生发展是一个相当漫长且复杂的生物学过程，期间涉及的因素众多；最近的流行病调查资料显示，高危型HPV（HR-HPV）感染率高达15-40%，而宫颈癌的发病率仅为15/10万左右，提示大部分的HR-HPV感染最终并没有发展成宫颈癌[1]。因此，可以推断宫颈癌的发生应是内部遗传因素与外部生活环境的致癌因素共同作用的结果，外围环境的致癌因素主要有HPV病毒感染、性活动、经济卫生条件、膳食失衡以及婚育状况等，宿主内在因素主要以遗传基因为主[2]。即使处于完全相同的环境致癌因素中的不同个体，最终发展成宫颈癌的概率依然会因为个体遗传因素的差异而不同，遗传易感性先于环境致癌因素而存在，因此，寻找可遗传的宫颈癌易感基因亦可作为宫颈癌防治、筛查的有效方式，本文详细综述了当前已有报道与宫颈癌相关的易感基因。

1、叶酸代谢酶（MTHFR）基因

叶酸是一种水溶性维生素，作为一碳单位的供体，在蛋白质、DNA、RNA的合成以及DNA 甲基化等生命活动过程中起着非常关键的作用，是所有上述生化反应过程的限制因素。报道显示，缺乏叶酸或其代谢功能出现异常会增加宫颈上皮内瘤变（CIN）甚至罹患宫颈癌的风险，而持续服用叶酸制剂可改善宫颈上皮异常[3 ]。由于MTHFR是叶酸活化过程中的关键酶，因此该基因突变会降低叶酸代谢酶的生物活性，进而影响细胞内正常DNA的合成和甲基化，结合外部环境因素诸如HPV感染、吸烟、叶酸水平、饮酒及原癌基因的交互作用从而整体上改变个体对宫颈癌的易感性。

MTHFR基因位于1号染色体的短臂上（1p36.3），该基因总长约20kb，包含11个外显子和10个内含子。截至目前为止，共20多个突变位点被发现，其中1298A→C和677C→T被认为与人类疾病关系较为密切[4]。同时据已完成的分子流行病学调查显示MTHFR基因多态性亦与宫颈癌的发生有相关性。Mohammad Shekari[5]等研究发现MTHR基因多态性与北印度妇女子宫颈癌的发生风险有关，暗示该基因可能是妇女宫颈癌发生的易感基因。孙海魁等研究发现MTHFR 基因突变与 HPV16 E6基因协同作用可整体提高宫颈癌的发病率，但该结论被认为还需要进一步进行验证；Zhu等[6]以白种人和亚洲人为群体对MTHFR 677TT基因型和CC基因型进行Meta分析研究，该研究统计了13种MTHFR基因多态性（共计1936例患者）与宫颈癌关系的相关性，结果发现，某种类型MTHFR基因多态性是亚洲人宫颈癌的易感基因型，但却是白种人的宫颈癌保护基因。另外，Botezatu 和Agodi等[7]的研究间接验证了Zhu的研究结果，他们分别在研究罗马尼亚妇女和西西里妇女的宫颈癌易感基因时得到相同的结论，他们发现MTHFR基因是罗马尼亚妇女宫颈癌的易感基因，而在西西里妇女的研究中得到相反的结果。因此关于MTHFR基因与宫颈癌易感性关系还需更加深入的探讨与研究。

2、DNA甲基转移酶1基因

DNA甲基化是指甲基团在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下添加到胞嘧啶并形成5-胞嘧啶的过程，属于共价化学修饰过程，可对基因的表达进行调控并保护DNA位点不受限制酶切降解；现有研究表明，基因的转录必须在核苷酸没有被甲基化的状态下进行，异常的核苷酸甲基化会影响基因的正常转录。正常情况下原癌基因由于发生了甲基化而一直处于受抑制状态，如果DNMTS发生功能紊乱，可造成原癌基因未能甲基化而被激活，并最终会引发癌变的可能。DNA甲基化转移酶1（DNMT1）作为DNA甲基化转移酶家族的主要成员是维持和调节基因组DNA甲基化的关键，诸多报道显示DNMT1基因多态性与宫颈癌易感性有关。

Luczak等[8]研究发现在宫颈癌及其癌前病变组织细胞中DNMT蛋白表达上升；Au Yeung等[9]的研究发现HPV-16 E6基因可通过

P53/DNMT1信号通路影响宫颈癌的发生；王金桃等[10-11]在研究叶酸缺乏与DNMT1基因在宫颈癌中关系时发现，DNMT1基因的高表达或低水平的血清叶酸均可增加宫颈癌和癌前病变的发病风险，该研究还发现HPV16感染与DNMT1基因功能异常对宫颈癌的发生可能有协同效应。王玲等[12]通过采用病例对照研究法比较不同DNMT1基因型与宫颈癌的发生关系发现确诊为宫颈癌患者的DNMT1基因突变频率高于对照组，且携带突变等位基因C（TC+CC）的个体发生宫颈癌的风险增加了1.985倍，表明DNMT1基因多态性增加了宫颈癌易感性。

3、基质金属蛋白酶MMPs

基质金属蛋白（MMPs）家族成员多达26种，是一类能够降解胞外基质成分的水解酶，可参与调节细胞粘着、胚胎发育、组织创伤修