脑胶质瘤临床分子诊断的研究进展
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分 子 诊 断进 行综 述 。 １ １ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失
１ ． １ １ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 的 研 究 进 展 Ｇｒ ｉ ｆ ｆ ｉ ｎ等 研 究 发 现 少突胶质 细胞肿瘤 中 １ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 是 由 一 种 非 平 衡 的 染 色 体 易位 ｔ （ １ ； １ ９ ） （ ｑ ｌ ０ ； ｐ ｌ Ｏ ） 引起 ， ｌ Ｐ和 １ ９ ｑ着 丝 粒 区具 有 同源 性 ， 在少突胶质 细胞瘤 前体细 胞进行 核 型构建过 程 中， 可 能 发 生 染 色 体 易 位 。大 部 分 情 况 下 ， 缺 失 是 代 表完 整 的 染 色 体 臂丢失 ， 这可能造成 ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ着 丝 粒 的 转 运 形 成 一 个 不 平 衡 的 结 果 ］ 。尽 管 １ ｐ ／ １ ９ ｑ区域 的许 多 基 因 已经 被 估 为 肿 瘤 抑 制 基 因， 但 没 有 最 终 确 定 有 关 联 的 致 瘤 基 因 。不 同类 型 胶 质 瘤 组 织 的ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 率 存 在 差 异 。在 Ⅱ级 少 突胶 质 瘤 中 被 估
ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． ３ ４， Ｎｏ ． １ ８ ｎ ｔ Ｊ Ｌ ａ ｂ Ｍｅ ｄ， Ｓ ｅ ｐ ｔ ｅ ｍｂ 国际检验 医学 杂志 ２ ０ １ ３ 年 ９月 第 ３ ４ 卷第 １ ８ Ｊ Ｎ Ｉ
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综 wenku.baidu.com
述 ・
脑 胶 质 瘤 临床 分 子诊 断 的研 究进 展
仅 用 于 脑 胶 质瘤 的 诊 断 与 鉴 别 诊 断 ， 也 用 于 脑 胶 质 瘤 的 预 测 疗
效 和 评 价 预 后 等 。本 文 结 合 近 几 年 脑 胶 质 瘤 分 子 靶 标 研 究 进 展 和 ＮＣ Ｃ Ｎ 中枢 神 经 系统 临 床 诊 疗 指 南 等 对 脑 胶 质 瘤 的 临 床
胶 质 瘤 是最 常见 的脑 原 发 性 肿 瘤 ， 占 颅 内 原 发 肿 瘤 的 ３ ５ ． ２ ６ ～６ Ｏ ． ９ ６ 。２ ０ ０ ７年 世 界 卫 生 组 织 （ Ｗ ＨＯ） 将 脑 胶 质 瘤 划分为 ： 成 人星形细胞 恶性胶 质瘤 、 恶 性 程 度 最 高 的 胶 质 母
细胞瘤 、 少 突 胶 质 细 胞 瘤 和 少 突 星 形 细 胞 瘤 Ｊ 。近 年 来 ， 脑 胶
失的少突胶质细胞瘤患者能大幅地提高生存期时间 。 １ ． ２ ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ 杂 合 性 缺 失 的 实 验 检 测 进 展 传 统 常 用 的 技 术 是以 Ｐ Ｃ Ｒ技 术 为 基 础 来 检 测 血 液 中 ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ 杂合 性缺失 ， 是 建 立 在 以血 液 中 ＤＮ Ａ 作 为 阴性 质 控 与 肿 瘤 中 的 Ｄ ＮＡ 多 形 态 的 等 位 基 因 作 为 对 照 的基 础 上 的 。荧 光 原 位 杂 交 技 术 （ Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ） 是 应用荧光 标 记 探 针 直 接 对组 织切 片 中 的染 色 体进 行研 究 。 Ｌ ＯＨ 实 验 需 要 有 效 的 血 ＤＮ Ａ， 可 能要延 迟实验 结果 ， 这 些 缺 点 限制 了 Ｌ ＯＨ 实 验 在 Ｉ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 研 究 中 的 应 用 。 Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ 实 验组 织样 本 的 准备 比 较 耗 时 ， 但 组 织 的体 系 结 构 得 到 了保 存 。此 外 ， 即 时荧 光 定 量 Ｐ Ｃ Ｒ微 卫星分 析 （ Ｑｕ ＭＡ） 技 术 对染色体 的 ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 进 行 检 测 。此 方 法 与 传 统 的 Ｐ Ｃ Ｒ方法相 比， 不 需 要 患 者 血 液 的 ＤＮ Ａ 作为对 照 ， 适 用 于 石
恶 性 脑 胶 质 瘤 的 治 疗 上 有 长 期 的 应 用 。 ＭＧ ＭＴ 作 为 一 种 Ｄ ＮＡ 修 复 蛋 白 ， 能够移除 Ｄ ＮＡ 上 鸟 嘌 呤 ０６ 位 点 的能 致 突 变 毒性 和细胞毒性 的烷基化加 合物 ， 使损伤 的鸟嘌呤恢复 ， 从 而 能 够 保 护 细胞 对 抗 烷 化 基 团 的 损 害 ， 一 些 研 究 资 料 已经 证 实 ０６ 一 甲基 鸟 嘌 呤一 ＤＮ Ａ 甲基 转 移 能够 迅 速 修 复 由烷 化 剂 药 物 引 起的 Ｄ ＮＡ 烷 基 化 损 伤 ， 从 而使 细 胞 对烷 化 剂 产 生 耐受 ＿ ｌ 。 ＭＧＭＴ 在 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 中 都 有 表 达 ， 且 ＭＧＭＴ 表 达 容易受 到烷化剂 药物 、 放 疗 以及 糖 皮 质 激 素 等 因 素 的诱 导 ， 因 此 对 ＭＧ ＭＴ 的 检 测 受 到 许 多 因素 的 干 扰 而 很 困 难 ＿ ｌ 。而 只 有 在 肿 瘤 组 织 中才 有 ＭＧ ＭＴ 启 动 子 甲 基 化 的等 位 基 因 ， 即使 有 非 肿 瘤 组 织 的 污 染 也 不 会 影 响 ＭＧＭＴ 启 动 子 甲 基 化 的 检 测 结 果 。 因此 ， ＭＧＭＴ 基 因 甲基 化 的检 测 在 预 测 肿 瘤 对 烷 化 剂 药 物 耐 药 性 中具 有 重 要 意 义 。对 在 单 独 放 疗 的 胶 质 母 细 胞 瘤 的患 者 检 测 中发 现 ， ＭＧＭＴ 启 动 子 甲基 化 对 放 疗 有 预 后 价
蜡 包 埋 组 织 的 回顾 性 研 究 ， 闭管检 测不 需 Ｐ Ｃ Ｒ 后 处 理 避 免 扩 增 产 物 污 染 而 导 致 假 阳性 的 可 能性 ， 用时短 、 特 异性 强 、 定 量 准 确 。但 是 Ｑ ｕ ＭＡ 方 法 也 有 不 足 之 处 ， 首先 Ｑ ｕ ＭＡ 需 要 足 够 的
算约 ８ Ｏ ～９ Ｏ ， 在 Ⅲ级 少 突 胶 质 瘤 中 约 ５ Ｏ ～７ Ｏ ＿ ４ ］ 。在
肿瘤组织 Ｄ Ｎ Ａ， 其次存在正常细胞 Ｄ ＮＡ 的 污 染 ， ＤＮ Ａ 样 品 中
混入大 于 ７ Ｏ 正常细胞 Ｄ ＮＡ 时 可 能 会 造 成 假 阴 性 结 果 。 ２ ＭＧ ＭＴ 启 动 子 甲基 化 状 态 ２ ． １ ＭＧ ＭＴ 启 动 子 甲基 化 的 研 究 进 展 烷 基 化 化 疗 药 物 在
质 瘤 的 诊 断 与 治 疗 越 来 越 依 赖 于 临 床 分 子 诊 断 。如 ｉ ｐ ／ ｌ ９ ｑ杂
合性缺失 、 ６氧 一 甲基鸟 嘌 呤 Ｄ ＮＡ 甲基 转 移 酶 （ ＭＧ ＭＴ） 启 动
子 甲基 化 和 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 （ Ｉ ＤＨ） 基 因 突 变 等 分 子 的 检 测 不
付朝 泓 综述 ， 李 艳△审校
（ 武 汉 大 学人 民 医院检 验 科 ， 湖北武 汉 ４ ３ ０ ０ ６ ０ ）
关 键词 ： 脑 胶 质 瘤 ； 分 子诊 断 ； 综 述 Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ — ４ １ ３ ０ ． ２ ０ １ ３ ． １ ８ ． ０ ３ ６ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ３ — ４ １ ３ ０ （ ２ ０ １ ３ ） １ ８ — ２ ４ ２ ９ — ０ ３
１ ． １ １ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 的 研 究 进 展 Ｇｒ ｉ ｆ ｆ ｉ ｎ等 研 究 发 现 少突胶质 细胞肿瘤 中 １ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 是 由 一 种 非 平 衡 的 染 色 体 易位 ｔ （ １ ； １ ９ ） （ ｑ ｌ ０ ； ｐ ｌ Ｏ ） 引起 ， ｌ Ｐ和 １ ９ ｑ着 丝 粒 区具 有 同源 性 ， 在少突胶质 细胞瘤 前体细 胞进行 核 型构建过 程 中， 可 能 发 生 染 色 体 易 位 。大 部 分 情 况 下 ， 缺 失 是 代 表完 整 的 染 色 体 臂丢失 ， 这可能造成 ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ着 丝 粒 的 转 运 形 成 一 个 不 平 衡 的 结 果 ］ 。尽 管 １ ｐ ／ １ ９ ｑ区域 的许 多 基 因 已经 被 估 为 肿 瘤 抑 制 基 因， 但 没 有 最 终 确 定 有 关 联 的 致 瘤 基 因 。不 同类 型 胶 质 瘤 组 织 的ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 率 存 在 差 异 。在 Ⅱ级 少 突胶 质 瘤 中 被 估
ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ， Ｖｏ １ ． ３ ４， Ｎｏ ． １ ８ ｎ ｔ Ｊ Ｌ ａ ｂ Ｍｅ ｄ， Ｓ ｅ ｐ ｔ ｅ ｍｂ 国际检验 医学 杂志 ２ ０ １ ３ 年 ９月 第 ３ ４ 卷第 １ ８ Ｊ Ｎ Ｉ
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综 wenku.baidu.com
述 ・
脑 胶 质 瘤 临床 分 子诊 断 的研 究进 展
仅 用 于 脑 胶 质瘤 的 诊 断 与 鉴 别 诊 断 ， 也 用 于 脑 胶 质 瘤 的 预 测 疗
效 和 评 价 预 后 等 。本 文 结 合 近 几 年 脑 胶 质 瘤 分 子 靶 标 研 究 进 展 和 ＮＣ Ｃ Ｎ 中枢 神 经 系统 临 床 诊 疗 指 南 等 对 脑 胶 质 瘤 的 临 床
胶 质 瘤 是最 常见 的脑 原 发 性 肿 瘤 ， 占 颅 内 原 发 肿 瘤 的 ３ ５ ． ２ ６ ～６ Ｏ ． ９ ６ 。２ ０ ０ ７年 世 界 卫 生 组 织 （ Ｗ ＨＯ） 将 脑 胶 质 瘤 划分为 ： 成 人星形细胞 恶性胶 质瘤 、 恶 性 程 度 最 高 的 胶 质 母
细胞瘤 、 少 突 胶 质 细 胞 瘤 和 少 突 星 形 细 胞 瘤 Ｊ 。近 年 来 ， 脑 胶
失的少突胶质细胞瘤患者能大幅地提高生存期时间 。 １ ． ２ ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ 杂 合 性 缺 失 的 实 验 检 测 进 展 传 统 常 用 的 技 术 是以 Ｐ Ｃ Ｒ技 术 为 基 础 来 检 测 血 液 中 ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ 杂合 性缺失 ， 是 建 立 在 以血 液 中 ＤＮ Ａ 作 为 阴性 质 控 与 肿 瘤 中 的 Ｄ ＮＡ 多 形 态 的 等 位 基 因 作 为 对 照 的基 础 上 的 。荧 光 原 位 杂 交 技 术 （ Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ） 是 应用荧光 标 记 探 针 直 接 对组 织切 片 中 的染 色 体进 行研 究 。 Ｌ ＯＨ 实 验 需 要 有 效 的 血 ＤＮ Ａ， 可 能要延 迟实验 结果 ， 这 些 缺 点 限制 了 Ｌ ＯＨ 实 验 在 Ｉ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 研 究 中 的 应 用 。 Ｆ Ｉ Ｓ Ｈ 实 验组 织样 本 的 准备 比 较 耗 时 ， 但 组 织 的体 系 结 构 得 到 了保 存 。此 外 ， 即 时荧 光 定 量 Ｐ Ｃ Ｒ微 卫星分 析 （ Ｑｕ ＭＡ） 技 术 对染色体 的 ｌ ｐ ／ １ ９ ｑ杂 合 性 缺 失 进 行 检 测 。此 方 法 与 传 统 的 Ｐ Ｃ Ｒ方法相 比， 不 需 要 患 者 血 液 的 ＤＮ Ａ 作为对 照 ， 适 用 于 石
恶 性 脑 胶 质 瘤 的 治 疗 上 有 长 期 的 应 用 。 ＭＧ ＭＴ 作 为 一 种 Ｄ ＮＡ 修 复 蛋 白 ， 能够移除 Ｄ ＮＡ 上 鸟 嘌 呤 ０６ 位 点 的能 致 突 变 毒性 和细胞毒性 的烷基化加 合物 ， 使损伤 的鸟嘌呤恢复 ， 从 而 能 够 保 护 细胞 对 抗 烷 化 基 团 的 损 害 ， 一 些 研 究 资 料 已经 证 实 ０６ 一 甲基 鸟 嘌 呤一 ＤＮ Ａ 甲基 转 移 能够 迅 速 修 复 由烷 化 剂 药 物 引 起的 Ｄ ＮＡ 烷 基 化 损 伤 ， 从 而使 细 胞 对烷 化 剂 产 生 耐受 ＿ ｌ 。 ＭＧＭＴ 在 正 常 组 织 和 肿 瘤 组 织 中 都 有 表 达 ， 且 ＭＧＭＴ 表 达 容易受 到烷化剂 药物 、 放 疗 以及 糖 皮 质 激 素 等 因 素 的诱 导 ， 因 此 对 ＭＧ ＭＴ 的 检 测 受 到 许 多 因素 的 干 扰 而 很 困 难 ＿ ｌ 。而 只 有 在 肿 瘤 组 织 中才 有 ＭＧ ＭＴ 启 动 子 甲 基 化 的等 位 基 因 ， 即使 有 非 肿 瘤 组 织 的 污 染 也 不 会 影 响 ＭＧＭＴ 启 动 子 甲 基 化 的 检 测 结 果 。 因此 ， ＭＧＭＴ 基 因 甲基 化 的检 测 在 预 测 肿 瘤 对 烷 化 剂 药 物 耐 药 性 中具 有 重 要 意 义 。对 在 单 独 放 疗 的 胶 质 母 细 胞 瘤 的患 者 检 测 中发 现 ， ＭＧＭＴ 启 动 子 甲基 化 对 放 疗 有 预 后 价
蜡 包 埋 组 织 的 回顾 性 研 究 ， 闭管检 测不 需 Ｐ Ｃ Ｒ 后 处 理 避 免 扩 增 产 物 污 染 而 导 致 假 阳性 的 可 能性 ， 用时短 、 特 异性 强 、 定 量 准 确 。但 是 Ｑ ｕ ＭＡ 方 法 也 有 不 足 之 处 ， 首先 Ｑ ｕ ＭＡ 需 要 足 够 的
算约 ８ Ｏ ～９ Ｏ ， 在 Ⅲ级 少 突 胶 质 瘤 中 约 ５ Ｏ ～７ Ｏ ＿ ４ ］ 。在
肿瘤组织 Ｄ Ｎ Ａ， 其次存在正常细胞 Ｄ ＮＡ 的 污 染 ， ＤＮ Ａ 样 品 中
混入大 于 ７ Ｏ 正常细胞 Ｄ ＮＡ 时 可 能 会 造 成 假 阴 性 结 果 。 ２ ＭＧ ＭＴ 启 动 子 甲基 化 状 态 ２ ． １ ＭＧ ＭＴ 启 动 子 甲基 化 的 研 究 进 展 烷 基 化 化 疗 药 物 在
质 瘤 的 诊 断 与 治 疗 越 来 越 依 赖 于 临 床 分 子 诊 断 。如 ｉ ｐ ／ ｌ ９ ｑ杂
合性缺失 、 ６氧 一 甲基鸟 嘌 呤 Ｄ ＮＡ 甲基 转 移 酶 （ ＭＧ ＭＴ） 启 动
子 甲基 化 和 异 柠 檬 酸 脱 氢 酶 （ Ｉ ＤＨ） 基 因 突 变 等 分 子 的 检 测 不
付朝 泓 综述 ， 李 艳△审校
（ 武 汉 大 学人 民 医院检 验 科 ， 湖北武 汉 ４ ３ ０ ０ ６ ０ ）
关 键词 ： 脑 胶 质 瘤 ； 分 子诊 断 ； 综 述 Ｄ ＯＩ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ３ — ４ １ ３ ０ ． ２ ０ １ ３ ． １ ８ ． ０ ３ ６ 文献标识码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ３ — ４ １ ３ ０ （ ２ ０ １ ３ ） １ ８ — ２ ４ ２ ９ — ０ ３