合理应用人血白蛋白_正确认识生理物质在病理过程中的作用

57 个 ICU 的 1 000多例患者被纳入了此项研究 。初步 研究结果将在今年发表 。
白蛋白的生理作用 白蛋白是人体细胞外液中 含量最多的蛋白质 , 由 585个氨基酸组成单一肽链 , 分子量约 6612 kD。人体中白蛋白的总量约为 300 g, 其中 40 %分布于血液 , 60%分布于细胞外液中 , 在 二者之间维持动态交换 , 交换速率约为 4% ～5% /小 时 , 循环半衰期约 16 ～18 小时 。白蛋白荷负电 , 具 有亲水性 , 可通过内皮细胞孔道 (如肾小球 ) 进入 细胞外液 , 又进入毛细淋巴管经胸导管引流回归上 腔静脉 。白蛋白在肝脏 中 合成 , 每日 约 合成 9 ～14 g, 同时几乎相同数量的白蛋白在组织中代谢分解以 及经肾或粪 便 排 出 。白 蛋 白 的 合 成 速 率 基 本 稳 定 , 主要受肝脏血管内外间隙渗透压和胰岛素 、甲状腺 素 、皮质激素等神经内分泌活动调节 。白蛋白在组 织中并无储存 , 其半衰期约为 14 ～21 天 。
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合理应用人血白蛋白 ———正确认识生理物质在病理过程中的作用
A lbum in : Angel or D ev il ? ———The Role of a Physiolog ica l Substance in D isea ses
SA FE 研究以其高质量的 设 计 与 严 谨 的 随 机 对 照 方法而被誉为近年来重症医学领域最好的循证医学 研究 [ 4 ] , 美国 FDA 在 2005 年 5 月也发表公告 , 高度 评价了 SAFE研究的临床意义 , 认为其澄清了当前对 于白蛋白临床应用的混乱认识 , 同时指出 : 此前 Co2 chrane研究中心的荟萃分析 所选 择 的 30 项 研 究中 , 有 3项的病例选择为大面积严重烧伤患者 , 这 3 组 患者接受了大量的白蛋白输注 , 而其大面积重度烧 伤本身即具有很高的死亡率 , 这一偏差缺陷影响了 整个研究的结论 。
此外 , 在许多疾病 , 特别是其急性期 , 机体要 合成大量 的 “急 性 相蛋 白 ” ( acute phase p rotein) , 如 : 各种细 胞 因子 、抗 体 、补 体 、激 肽 、激 素 、凝 血因子等等 , 这 都需 要 与白 蛋 白竞 争 原料 ———氨 基 酸 。所以尽管急性创伤应激时机体的总体蛋白质合 成是 增 加 的 , 但 作 为 平 时 最 主 要 的 “非 急 性 相 蛋 白 ”, 白蛋白的合成会有一过性的相应减少 。若通过 某些干预手段强制性增加白蛋白的合成 , 则势必减 少 “急性相 蛋 白 ”的 产 生 , 削 弱 机 体 的 免 疫 功 能 , 甚至增加死亡 。这也可能是当年欧洲重症医学界应 用重组人生长激素反而增加危重患者死亡 率的 原 因 [3]。
对于白蛋白这个已经在临床上应用超过半个世 纪 、且来自于人体的生理物质 , 人们已相信其水平 的降低与不良预后密切相关 , 并且习惯于积极补充 白蛋白以保持其于正常水平 。这种骤然的理念变化 自然引 起全 球临 床医 师 的 关 注 与 思 考 [2] , 于 是 在 2003 年由澳大利亚和新 西 兰 重症 医 学学 会 组 织了 一 项病例数高达 6 997 例的随机双盲对照多中心研究 , 即 “生理盐 水 与 白 蛋 白 用 于 液 体 复 苏 治 疗 的 评 价 ( Saline vs1 A lbum in Fluid Evaluation, SAFE) 研 究 ”。 SAFE研究的结果发表于 2004 年的 《新英格兰医学 杂志 》[ 3 ] , 该研究包括了全身感染性炎症 、创伤和急 性呼吸窘迫等多组患者 , 结果提示在全部和各个亚 组患者的比较中 , 输注白蛋白与生理盐水相比 , 并 未增加危重患者的死亡率 , 在新发生功能衰竭脏器 数 、住 ICU 和住院时间 、机械通气时间和肾脏替代 治疗等方面也无统计学差异 。在预设亚组比较中没 有任何确定的不同 。在严重感染的患者中 , 使用白 蛋白较使用生理盐水的相对死亡危险性为 0187
1998 年 , 《英国医学杂志 》 (B ritish M edical Jour2 nal, BMJ ) 发表了著名的 Cochrane 研究中心创伤研
究组对于 30项随机研究中的 1 419 例低血容量患者 进行的荟萃分析 , 其结论指出 : 与输注晶体液相比 , 输注白蛋白能使患者死亡率增加 6% , 是导致患者死 亡的危险因素 , 而在烧伤患者死亡危险更高 ( RR = 2150 ) [ 1 ] 。此文一出 , 国际医学界一片哗然 , 临床白 蛋白的用量迅即下降 , 英国的白蛋白使用量当年即 下降了 40%以上 。一 时间 在 国外 谈 白蛋 白即 色 变 , 甚至有媒体公然宣称 : 要求起诉给患者输注白蛋白 的医生 , 并且在 “大规模临床研究中应该禁止使用 白蛋白制剂 ”。
临床上确有患者其白蛋白总量绝对减少 。主要 是严重肝功能衰竭 (白蛋白不能合成 ) 、严重肾小球 病变和大 面 积 (烧 伤 ) 皮 肤 缺 失 (白 蛋 白 大 量 丢 失 ) 的患者 。对这些患者必须考虑积极补充白蛋白 。
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合理应用人血白蛋白 ———正确认识生理物质在病理过程中的作用
病理状态下机体白蛋白的变化与作用 既往认 为在创伤应激和严重疾病或饥饿时 , 蛋白质分解增 加 , 合成减少 。但近年来的研究证实 , 严重疾病和 创伤应激时机体的蛋白质合成速率是增加的 , 分解 的主要为肌肉等结构蛋白 , 而白蛋白的分解并不加 快 , 但由于有效循环容量和细胞外液容量的变化而 使白蛋白重新分布 , 白蛋白大量进入细胞外液 , 导 致稀释性或漏出性的低白蛋白血症 。即所谓 “分布 性低白蛋白血症 ”。临床上经常可见 : 许多原本健康 的青壮年患者因为创伤等急症在 24 小时内白蛋白水 平急骤下降 , 其变化速度远远快于白蛋白的半衰期 , 即反映了这种伴随体液重新分布和毛细血管渗漏而 造成的低白蛋白血症 。
# 通信作者 电子邮件 : ayz0723@yahoo1com
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( 95%置信区间为 : 0174 ～1102, P = 0109) 。在创伤 患者中 , 使用白蛋白较使用生理盐水的相对死亡危险 性为 1136 ( 95% 置 信 区 间 为 : 0199 ～ 1186, P = 0106) 。在创伤性脑损伤的患者中 , 使用白蛋白较使 用生理盐水的相对死亡危险性为 1162 ( 95%置信区 间为 : 1112 ～2134, P = 01009) 。
白蛋白的主要生理作用包括 : (1) 维持胶体渗透压 : 血浆胶体渗透压的 80% 来自于白蛋白 , 是机体血管内外水分的主要调节物 质。 (2) 物质代谢的最主要载体 : 体内的许多物质 需要白蛋白作为配体助溶和载体运输 , 如胆红素 、 某些电解质 (钙 、镁 等 ) 、多 种 药 物 (所 谓 “蛋 白 结合率 ”) 、甚至脂类 , 等等 。 (3) 重要的自由基清除剂 : 荷有负电的白蛋白 可以结合清除包括 OH·在内的某些自由基基团 。 ( 4) 稳定水电解质 、酸碱平衡 : 作为蛋白酸根 的主要成分 , 白蛋白在血浆阴离子间隙的变化和体 液酸碱平衡调节中有着不可替代的重要作用 ; 而且 间接影响着血清钠等电解质的水平 。 (5) 调节凝血与血管通透性 : 白蛋白通过抑制 血小板聚集和增强抗凝血酶 Ⅲ ( AT2Ⅲ) 对 X 因子 的抑制作用而协助维持正常的凝血与抗凝平衡 。同 时通过胶体渗透压和对血管内皮细胞的保护而维持 血管通透性的正常 。 需要强调指出的是 , 白蛋白仅仅分布于体液中 , 并不在组织中储存 。因此 , 在饥饿和应激时并不增 加消耗分解 , 血清中白蛋白水平受到体液分布容积 变化 、疾病丢失 、底物供应以及肝脏功能等诸多因 素的影响 , 不宜作为机体 “氮平衡 ”计算和营养状 态判定的主要指标 。
白蛋白输注 : 临床认识的衍变与现状 自从上 世纪早期一系列临床观察和研究报道低白蛋白血症 的营养不良患者的死亡率显著升高之后 , 几乎所有 的临床医师都认识到低白蛋白血症是危重患者死亡 的独立危险因素 ; 第二次世界大战血浆和白蛋白首 先被应用在军队中救治低血容量休克的伤员 , 显著 降低了严重战伤士兵的失血性休克的死亡率 。其后 , 白蛋白迅速在临床上得到广泛应用 。但同时 , 也有 很多同道简单地将低白蛋白血症与营养不良和疾病 危重 划 等 号 , 习 惯 于 将 白 蛋 白 作 为 “万 能 支 持 药 物 ”, 动辄即予输注 。近半个多世纪的时间里 , 许多 医师曾经或仍然刻意追求着以血清白蛋白水平变化 为主的 “氮平衡 ”, 特别是所谓 “正氮平衡 ”。对于 危重患者 , 特别是合并低蛋白血症的患者 , 给予大 量白蛋白输注 , 在众多国家地区都曾经是所谓 “不 成文 ”的规则 : “既营养 , 又治病 ”。一度甚至在部 分同道的医疗实践中 : “白蛋白 +呋噻咪 (速尿 ) ” 似乎成了救治所有危重患者的万应灵丹 。直至 10 年 前 《英国医学杂志 》的轰动性报告 , 才引发了人们 对于输注人血白蛋白的进一步思考 。
Cochrane中心虽然撤回了其 1998 年的结论 , 但 这一事件却引发了人们的思考 : 白蛋白输注的指征 ? 如何衡量白蛋白输注对不同患者的利弊 ? 同时 , 随 着血液制品生物安全性问题的日益严峻 , 特别是我 国的血液及其制品供应日益紧缺 ; 不加选择地大量 应用白蛋白势必将加重这种紧张 ; 而且 , 尽管 SAFE 研究证明白蛋白与生理盐水相比 , 并不增加患者的 死亡率 , 回答了白蛋白输注的安全问题 , 但并未证 明白蛋白对于总体预后的影响优于作为晶体液代表 的生理盐水 。我们也注意到在 SAFE研究中 , 白蛋白 与生理盐水对于不同亚组患者的预后似乎确有不同 的影响趋势 。因此 , SAFE研究组进一步扩大了研究 范围 , 在 25 个国家对 5 000多例患者进行了将研究转 化为实 践 ( SAFE Translation of Research Into Practice Study, SAFE2TR IPS) 的进一步联合调查 。我国也有
安友仲 #
(北京大学人民医院 S ICU , 北京 100044)
近 10 年来 , 有关白蛋白临床应用的争论日益增 加 , 从国外到国内 , 从基础到临床 , 牵涉到几乎内 、 外 、妇 、儿乃至药剂科等各个科室 ; 甚至因此而影 响到临床日常工作 , 乃至加重了医患关系的紧张 。 笔者不揣冒昧 , 在此谨就自己对于该问题的认识 , 呈于众位同道 , 以期求得专家指正 。
2004 年 , Cochrane合作组发表 了更 新 版的 荟 萃 分析 , 其中 包 括了 SA FE 研 究 结 果 [ 5, 6 ] 。总 的 来 看 , 胶体液与晶体液的相对死亡危险性是 1102 ( 95%置 信区 间为 , 0193 ～1111 ) , 这 是 基于 7 576例患 者 其 死亡病例为 1 547例 , 其中有 6 933例来自 SAFE 研究 ( 9115% ) , 其死亡病例为 1 455例 。作者对复苏用的 胶体液种类进行了汇报 : 19 项研究报道中所用的胶 体为白蛋白或血 浆 蛋白 组 分 。 Cochrane 中 心也 接 受 了 SAFE研究的结论 , 同时已将其 1998 年发表的研 究结果从其中心图书馆中撤除 。