硝酸酯类药物

硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体
有机硝酸盐 R-O-NO2
血管平滑肌细胞
谷胱甘肽转移酶的催化
与巯基-SH结合
亚硝基硫醇 R-S-N=O
（外源性） NO
抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出
内皮细胞
L-精氨酸
NO （内源性）
NO受体
GTP
鸟苷酸 环化酶
cGMP↑
血管平滑肌细胞内
最佳O2平 衡
Baidu Nhomakorabea量依赖性的血管舒张效应
小
容量血管扩张：
- 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收 缩压下降 - 心室壁张力下降 （心肌需氧量的决定 因素）
- 心肌前负荷下降
心肌氧需求量
中
大
阻力小动脉扩张 : 冠脉输送血管扩张： - 心脏后负荷下降
- 有利于血液向缺血
- 心肌氧需求量进一
恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的
口服药
AHA/ACC Guidelines
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，
nitrate
nitrate
代表药物的药代动力学特点比较
起效时间 消除半衰期
首过代谢 生物利用度 活性代谢产物
硝酸甘油
1-3 min s.l.
2 - 4 min 强
＜1％ oral 100％ i.v. 无
二硝酸异 山梨酯
1-5 min s.l. 10-15 min oral 30－40 min
有 20－30％ oral 40—60％ s.l. 2-ISMN，5-ISMN
剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；
- 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，SBP降至<110mmHg；或基础为高血压者，
区的流动，增加灌注 步下降（MVO2）
与供氧
伴随的负效应
- 扩张侧枝血管
- 反射性心动过速和
- 有利于血液经侧枝 心肌收缩力增加
更多地分流至缺血区
- 增加氧耗量
- 避免“窃血”现象
血液重分布— 改善缺血区灌注
系统收缩压 局部血管阻力
硝酸酯剂量—效应关系
静脉 (容量血管)
动脉 (传导血管)
小动脉 (阻力血管)
平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200g/min； - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，
并向口服药过渡
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期硝酸酯药物应用的注意事项：
- 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可
AHA/ACC的ACS 治疗指南
急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗
硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：
5min
5min
- 进行性缺血：舌下含服 NTG: 0.5mg
0.5mg
0.5mg
然后评估静脉用药的必要性
- 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚氯乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次）
5－ 单 硝
15-30 min oral. 4－5 h 无
100％ oral 无
剂型
舌下、贴膜、静脉、 外用膏
口服（速释） 舌下、静脉
喷雾剂
口服缓释
硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位
- 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛
临床治疗的着眼点
l Immediate goal: 急性期治疗
l Longer-term goal: 长期治疗
Ca2+↓
硝酸酯血液动力学效应
静脉 扩张静脉 容量血管
降低前负荷
PCP / PAP 心室舒张末压
舒张张力
平滑肌细胞舒张 扩张血管
小动脉
扩张外周阻力血管
降低后负荷
抑制心脏输出阻力
心输出量
冠状血管
扩张冠状血管 血管阻力
冠脉痉挛 冠脉血流
O2 消耗
OO2供供应应
PCP = PPuClmP =onPualmryoncaarypcilalapirllyarpy rperessssuurree PAP = PPuAlmP =onPualrmyonaarrtyearriatelriaplrperessssuuree
基线
硝酸酯剂量：小剂量扩张静脉
大剂量扩张动脉
硝酸酯类药物的分类及代表
❖ 硝酸甘油（Nitroglycerin, NTG） ❖ 二硝酸异山梨酯（Isosorbide dinitrate,
ISDN）：消心痛，异舒吉（注射液） ❖ 单硝酸异山梨酯（Isosorbide mononitrate,
ISMN）：依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德 脉宁、异乐定 ❖ 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用
二硝酸异山梨酯（ISDN）及其代谢
GTN
CH2 - O - NO2 CH - O - NO2 CH2 - O - NO2
O - NO2 O
O O2N - O
Isosorbide dinitrate
O - NO2
O-H
O
O
t1/2=5h
t1/2=2h
O
O
H-O
O2N -O
Isosorbide-5-mono- Isosorbide-2-mono-
硝酸酯类药物
硝酸酯类药物的历史
1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG 1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的 化工厂 1867年： 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的 抗心绞痛作用（Lancet July27,1867） 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗 心绞痛（Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用