药品不良反应评价和上报剖析
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药品不良反应评价和报告
深圳曙光医院 2016年6月25日
主要内容
1 药品不良反应的风险——几个案例 2 药品不良反应的定义、分型、判断
3 药品不良反应的报告和注意事项
药品安全认知生命周期
批准时间
研发阶段
• 常见的不良事件 • 其他不良事件的信号
说明书 药物警戒计划 风险管理 上市后研究
这是一个反复递增的过程
1972年，各地共收到91名8~25岁的阴道癌患者，其中49例的母亲在妊娠期间服用
过己烯雌酚。
潜伏期较长
无明确时间关系
难预测！！
关联性评价—药品不良反应判断
ADR分析，主要遵循以下五条原则 用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？
除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间 也应符合已知的规律。 反应是否符合该药已知的不良反应类型？ 停药或减量后，反应是否消失或减轻？ 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件？ 反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其 他治疗的影响来解释？
从案例分析谈临床意义
案 例1
男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴细胞白血病，化疗3个月后，因发热、疲劳、 呼吸困难入院；同时因癫痫而长期服用丙戊酸1 500 mg/d；入院后检查双侧肺部有感 染，还发现酵母菌，遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25 mg tid，4天后 患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。末次服用可待因是昏迷前12 h。 经分析： • 丙戊酸血浓度为62.4 mg/L（正常范围50.4～101 mg/L）；可待因血浓度为
关联性评价—药品不良反应判断
肯定
与用药有合理的时间顺序
+
该药已知的反应类型
+
停药或减量，反应消失或减轻 +
再次给药，反应再次出现
+
很可能 + + + ？
可能 可能无关
+
－
－
－
±？
±？
？
？
是否可用疾病、合用药等解释 －
－
±？ ±？
注：＋表示肯定； －表示否定； ±表示难以肯定或否定；？表示不明
待评价：需要补充材料才能评价 无法评价：评价的必须资料无法获得
20世纪后期
苯甲醇 臀肌挛缩症
国内外药品不良反应危害事件
启示
提高临床前研究水平，完善相关资料； 加强药品上市前的严格审查； 加强药品不良反应监测和上市后再评价。
主要内容
1 药品不良反应的风险——几个案例 2 药品不良反应的定义、分型、判断
3 药品不良反应的报告和注意事项
药品不良反应的定义
19
关联性评价—药品不良反应判断
区分药品不良反应与药品不良事件
药品不良事件包括：
• 药品不良反应（ADR）
假药
• 药品质量问题
劣药
• 用药失误、药品滥用及 药物相互作用
误用、差错等 药品不良反应
药物不良事件
质量问题
• 药品标准缺陷
不良事件
区分药品不良反应与药品不良事件
药品不良反应
不 等 于
质量问题
医疗事故
药物滥用
超量误用
严重药品不良反应
2、已上市的药品说明书等信息 3、与所研究的疾病自然病程，受试者发生不良事件的转归等
药品不良事件的定义
药品不良事件（ADE） 指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定
与该药有因果关系。
药品群体不良事件 指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区
域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损 害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。
药品不良反应（ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关 的有害反应。（说明书范围外使用药品，其中包括药物过量、超适应
症用药、误用、滥用和用药错误，职业暴露）
新的药品不良反应 指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描
述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说 明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应 处理 。
正常。
从案例分析谈临床意义
案 例2
1966~1969年间，美国波士顿市妇科医院的大夫们在较短的时间里先后发现有8
名十多岁的少女患阴道癌，比同年龄组本世纪以来报道的总数还多。经过深入的调
查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚保胎有因果关系。服药
妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。其他医院也陆续有报道，至
导致死亡； 危及生命； 致癌、致畸、致出生缺陷； 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤； 导致住院或者住院时间延长； 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所
列情况的。
副作用 撤药反应
毒性作用
后遗效应 变态反应
首剂效应 致突变作用
致畸作用
药品不良 反应பைடு நூலகம்现
继发反应 特异质反应
上市后/真实世界中使用
• 不常见的不良事件 • 细化特殊不良事件认知 • 理解药品使用情况
修订： 说明书 药物警戒计划 风险管理 上市后研究
3
如何正确认识药品不良反应
✓ 药品不良反应是药品的固有属性 ✓ 药物是双刃剑
药物
治病
致病
药品不良反应的风险
►案 例
1922年
氨基比林事件
1957年
沙利度胺事件
药品不良反应的定义
可疑的、非预期的严重不良反应（SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)
指致死或危及生命的可疑且非预期的严重不良反应。 何谓“非预期”：指不良事件的性质、严重程度或频率超出现有的临床 试验资料信息：
1、未上市药物的研究者手册、药品说明书、试验方案、IB、知情同 意书中所提及的已知的或可预计的风险
药物依赖性 致癌作用
药品不良反应分型
• A型 (量变型异常)： 由药理作用增强所致。特点：可预测， 常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减 轻或消失。 • B型：(质变型异常)：由正常药理完全无关的异常反应，难预 测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高，如过敏 反应、特异质反应等。 • C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系， 难预测。影响因素复杂。
114μg/L（正常范围13～75μg/L）； • 吗啡80 μg/L （预期范围1～4 μg/L）； • 吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L （期范围8～70 μg/L）； • 吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L（预期范围1～13 μg/ L）；
诊断为吗啡中毒，先给予纳络酮0.4mg bid iv，然后0.4 mg/6h，1次；2天后恢复
深圳曙光医院 2016年6月25日
主要内容
1 药品不良反应的风险——几个案例 2 药品不良反应的定义、分型、判断
3 药品不良反应的报告和注意事项
药品安全认知生命周期
批准时间
研发阶段
• 常见的不良事件 • 其他不良事件的信号
说明书 药物警戒计划 风险管理 上市后研究
这是一个反复递增的过程
1972年，各地共收到91名8~25岁的阴道癌患者，其中49例的母亲在妊娠期间服用
过己烯雌酚。
潜伏期较长
无明确时间关系
难预测！！
关联性评价—药品不良反应判断
ADR分析，主要遵循以下五条原则 用药与不良反应/事件的出现有无合理的时间关系？
除了先因后果这个先决条件外，原因与结果的间隔时间 也应符合已知的规律。 反应是否符合该药已知的不良反应类型？ 停药或减量后，反应是否消失或减轻？ 再次使用可疑药品是否再次出现同样反应/事件？ 反应/事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其 他治疗的影响来解释？
从案例分析谈临床意义
案 例1
男性患者，62岁，诊断：慢性淋巴细胞白血病，化疗3个月后，因发热、疲劳、 呼吸困难入院；同时因癫痫而长期服用丙戊酸1 500 mg/d；入院后检查双侧肺部有感 染，还发现酵母菌，遂给予罗氏芬、克拉霉素、伏立康唑和可待因25 mg tid，4天后 患者病情迅速恶化，意识丧失，呼吸抑制。末次服用可待因是昏迷前12 h。 经分析： • 丙戊酸血浓度为62.4 mg/L（正常范围50.4～101 mg/L）；可待因血浓度为
关联性评价—药品不良反应判断
肯定
与用药有合理的时间顺序
+
该药已知的反应类型
+
停药或减量，反应消失或减轻 +
再次给药，反应再次出现
+
很可能 + + + ？
可能 可能无关
+
－
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±？
±？
？
？
是否可用疾病、合用药等解释 －
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±？ ±？
注：＋表示肯定； －表示否定； ±表示难以肯定或否定；？表示不明
待评价：需要补充材料才能评价 无法评价：评价的必须资料无法获得
20世纪后期
苯甲醇 臀肌挛缩症
国内外药品不良反应危害事件
启示
提高临床前研究水平，完善相关资料； 加强药品上市前的严格审查； 加强药品不良反应监测和上市后再评价。
主要内容
1 药品不良反应的风险——几个案例 2 药品不良反应的定义、分型、判断
3 药品不良反应的报告和注意事项
药品不良反应的定义
19
关联性评价—药品不良反应判断
区分药品不良反应与药品不良事件
药品不良事件包括：
• 药品不良反应（ADR）
假药
• 药品质量问题
劣药
• 用药失误、药品滥用及 药物相互作用
误用、差错等 药品不良反应
药物不良事件
质量问题
• 药品标准缺陷
不良事件
区分药品不良反应与药品不良事件
药品不良反应
不 等 于
质量问题
医疗事故
药物滥用
超量误用
严重药品不良反应
2、已上市的药品说明书等信息 3、与所研究的疾病自然病程，受试者发生不良事件的转归等
药品不良事件的定义
药品不良事件（ADE） 指药物治疗过程中出现的不良临床事件，它不一定
与该药有因果关系。
药品群体不良事件 指同一药品在使用过程中，在相对集中的时间、区
域内，对一定数量人群的身体健康或者生命安全造成损 害或者威胁，需要予以紧急处置的事件。
药品不良反应（ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关 的有害反应。（说明书范围外使用药品，其中包括药物过量、超适应
症用药、误用、滥用和用药错误，职业暴露）
新的药品不良反应 指药品说明书中未载明的不良反应。说明书中已有描
述，但不良反应发生的性质、程度、后果或者频率与说 明书描述不一致或者更严重的，按照新的药品不良反应 处理 。
正常。
从案例分析谈临床意义
案 例2
1966~1969年间，美国波士顿市妇科医院的大夫们在较短的时间里先后发现有8
名十多岁的少女患阴道癌，比同年龄组本世纪以来报道的总数还多。经过深入的调
查，证明这些病例的发生与患者母亲妊娠期间服用己烯雌酚保胎有因果关系。服药
妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。其他医院也陆续有报道，至
导致死亡； 危及生命； 致癌、致畸、致出生缺陷； 导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤； 导致住院或者住院时间延长； 导致其他重要医学事件，如不进行治疗可能出现上述所
列情况的。
副作用 撤药反应
毒性作用
后遗效应 变态反应
首剂效应 致突变作用
致畸作用
药品不良 反应பைடு நூலகம்现
继发反应 特异质反应
上市后/真实世界中使用
• 不常见的不良事件 • 细化特殊不良事件认知 • 理解药品使用情况
修订： 说明书 药物警戒计划 风险管理 上市后研究
3
如何正确认识药品不良反应
✓ 药品不良反应是药品的固有属性 ✓ 药物是双刃剑
药物
治病
致病
药品不良反应的风险
►案 例
1922年
氨基比林事件
1957年
沙利度胺事件
药品不良反应的定义
可疑的、非预期的严重不良反应（SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction)
指致死或危及生命的可疑且非预期的严重不良反应。 何谓“非预期”：指不良事件的性质、严重程度或频率超出现有的临床 试验资料信息：
1、未上市药物的研究者手册、药品说明书、试验方案、IB、知情同 意书中所提及的已知的或可预计的风险
药物依赖性 致癌作用
药品不良反应分型
• A型 (量变型异常)： 由药理作用增强所致。特点：可预测， 常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减 轻或消失。 • B型：(质变型异常)：由正常药理完全无关的异常反应，难预 测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高，如过敏 反应、特异质反应等。 • C型：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系， 难预测。影响因素复杂。
114μg/L（正常范围13～75μg/L）； • 吗啡80 μg/L （预期范围1～4 μg/L）； • 吗啡-3-葡醛酸酯580μg/L （期范围8～70 μg/L）； • 吗啡-6-葡醛酸酯136μg/L（预期范围1～13 μg/ L）；
诊断为吗啡中毒，先给予纳络酮0.4mg bid iv，然后0.4 mg/6h，1次；2天后恢复