赫赛汀治疗乳腺癌

北美临床NSABP B北美临床NSABP B-31
Arm 1 Arm 2
对照组: AC→ 对照组: AC→T
北美临床NCCTG 北美临床NCCTG N9831
Arm A Arm B Arm C
= 表阿霉素 60 mg/m2 ，环磷酰胺 600 mg/m2 q 3 wk x 4 = 紫杉醇 175 mg/m2 q 3 wk x 4 =紫杉醇 80 mg/m2/wk x 12 首剂+ = 赫赛汀® 4mg/kg 首剂+ 2 mg/kg/wk x 51
赫赛汀 :
®
改变HER2 改变HER2阳性早期乳腺癌 HER2阳性早期乳腺癌 患者的未来
复旦大学肿瘤医院 沈镇宙
HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用 HER2基因扩增在人类乳腺癌细胞中作用
DNA 合成 ↑ 50–75% 人乳腺癌细胞株 细胞增殖 ↑ 30–50% 在软琼脂中增殖 ↑ 225% 裸小鼠导致肿瘤细胞增殖 ↑ HER2 阳性 裸小鼠中导致转移率 ↑ 220%
198
255
160
90
59
No. events
0.52, 0.74 <0.0001 75.4 vs 82.1
0.49, 0.73 <0.0001 79.4 vs 85.7
0.47, 0.91 0.0115 89.7 vs 92.4
TTR, time to recurrence; TTDR, time to distant recurrence; OS, overall survival
2.7%
0.47, 0.91 0.0115
HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,2006
第二研究终点(ITT analysis)
观察组
赫赛汀®1年治疗组 年治疗组
TTR
HR 1.0 0.62
TTDR
OS
0.60
0.66
305 0 95% CI p value (log rank) 3-year percent, %
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
HERA(HER HERA(HERceptin Adjuvant)方案设计 HERceptin djuvant)方案设计
N = 5,090 IHC 3+ 或FISH +
筛选后
随 机
H H H H
1年 赫赛汀® q3w x 1年
NCCTG N9831 (US)
(n=3046)
BCIRG 006 (global)
(n=3222)
Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672 Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684 Slamon et al 2005 www.SABCS.org (abstract #1)
85%
HR=0.48, 2P=3x10-12
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
随机分组后年
B-31/N9831－复发/转移事件分层分析 31/N9831－复发/
Rate per 1000 Women /Yr
120 100 80 60 40 20 0 0
不良事件 (AE)
No. events (%) 观察组 (n=1466) >1 grade 3/4 不良事件发生病例 数 >1 serious 不良事件发生病例数 致死不良事件 Treatment withdrawals
failure, suicide, unknown haemorrhage, cerebrovascular accident, sudden death, appendicitis, intestinal obstruction, unknown following a road accident, carcinomatous lymphangitis, 2 unknown The intestinal obstruction occurred after a second non-breast malignancy dSafety in 6.8%, refusal in 2.5%, other in 0.8%
近年来乳腺癌辅助治疗取得的进展
AC → T vs AC
Henderson 2003
17% 28% 31% 42% 46% HER2+ 52% 10 20 30 40 50 HER2+ & HER2HER2-
DAC vs FAC
Martin 2005
CEF vs CMF
Levine 2005
三苯氧胺 vs 安慰剂
2年 2年
0
倾向 赫赛汀®治疗
1 HR
2 倾向 非赫赛汀®治疗
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
赫赛汀®辅助治疗的心脏安全性
Yrs Post Day 1 Cyc 5 Cyc Cum Inc Arm 1 (%)
Cum Inc Arm2 (%) Cum Inc Arm2 (%)
Arm 1 Evaluable Cohort Arm 2 Evaluable Cohort
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
NSABP B-31/NCCTG N9831临床总结 BN9831临床总结
赫赛汀®联合化疗显著提高无病生存期及总的生存时间 赫赛汀®联合化疗组病人肿瘤复发风险降低52% 赫赛汀® 联合化疗组病人死亡风险降低33% 赫赛汀®作为辅助治疗耐受性良好 充血性心衰在联合治疗组的发生率为4.1%
B-31: Cumulative Incidence of Cardiac Events in the Evaluable Cohort
6
No. At Risk
4
Arm 2: AC T +H N=830, 30 CHFs, No Cardiac Deaths HR=7.2 Arm 1: AC T N=794, 3 CHFs, 1 Cardiac Death
6.3%
0.64 0.54, 0.76 <0.0001
HERA 23 month follow-up data at ASCO on June 3rd,2006
总体生存率(OS) (ITT)中位随访时间 2年 总体生存率(OS) (ITT)中位随访时间: 2年 中位随访时间:
Patients (%) 100 80 60 40 20 0 0 No. at risk 1703 1698 6 1627 1608 12 18 24 30 Months from randomisation 1498 1453 1190 1097 794 711 407 366 36 146 139 3-year Events OS 59 90 92.4 89.7 HR 0.66 95% CI p value 观察组 赫赛汀®1年治疗组 年治疗组
cCerebral bCardiac
赫赛汀® 年治疗组 赫赛汀®1年治疗组
(n=1688) 190 (11.3) 156 ( 9.2) 9c ( 0.5) 172 (10.2d)
88 (6.0) 97 (6.6) 3b (0.2)
心脏安全性
No. patients (%) 观察组 赫赛汀1年治疗组 赫赛汀 年治疗组
AC T
AC TH
Years From Randomization
1
2
3
4
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
B-31/N9831 生存期
AC TH ຫໍສະໝຸດ BaiduC T 92% 87% 94%
91%
AC T AC TH
N 1679 1672
Deaths 92 62
0.5
Cohort
4.1%
0.5 1.0
0.3 0.4 0.4 0.4 0.7 0.7
2.5 3.5 3.9 4.1 4.1 4.1
1412 1168 924 719 532 357
%
2
0.7%
2.5 3.0
1.5 2.0 2.5 3.0
0 0.0
1.0 1.5 2.0 Years Post Day 1 Cyc 5
H H H H H H H
初始治疗 (手术 (新)辅助治疗 ± RT) 手术, 手术 新 辅助治疗
分 组
2年 赫赛汀® q3w x 2年 观察组* 观察组*
*观察组接受与赫赛汀®治疗组相同的随访
Piccart353(16):1659Piccart-Gebhart et al N Engl J Med 2005; 353(16):1659-1672
HR=0.67, 2P=0.015
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
随机分组后年
NSABP B-31/NCCTG N9831疗效分析 BN9831疗效分析
中位随访时间
HR 0.48 CI 0.39–0.59
无病生存时间 生存时间
HR 0.67 CI 0.48–0.93
无疾病生存率(DFS) (ITT)中位随访时间:2年 无疾病生存率(DFS) (ITT)中位随访时间:2年 中位随访时间:2
Patients (%) 100 80 60 40 20 0 0 No. at risk 1703 1698 6 1591 1535 24 12 18 30 Months from randomisation 1434 1330 1127 984 742 639 383 334 36 140 127 3-year Events DFS 218 321 80.6 74.3 HR 95% CI p value 观察组 赫赛汀®1年治疗组 年治疗组
2006 NCCN Guideline Version.2
2006 NCCN Guideline Version.2
赫赛汀® 辅助治疗早期乳腺癌国际研究
HERA (ex-US)
(n=5090)
NSABP B-31 (US)
(n=1960)
• 4 Trials • >13,000 patients
1673Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684
研究组: AC→ 研究组: AC→T+H
赫赛汀®辅助治疗显著改善无病生存时间(DFS) 辅助治疗显著改善无病生存时间(DFS)
%
AC TH 87% AC T 75% 67% 2年中位随访资料
AC T AC TH N 1679 1672 Events 261 134
Fisher 2004
2005 ASCO
化疗 赫赛汀 vs 化疗
Piccart 2005
化疗+ 化疗+赫赛汀 vs 化疗
Romond 2005
0
疾病相关复发风险降低百分比
2006 NCCN Guideline Version.2
HER2 as a predictive marker in the adjuvant setting
DFS 危险系数定期评估 - ITT
0.2 Hazard Rates 0.15 0.1 0.05 0 1 to 6 7 to 12 13 to 18 19 to 24 25 to 30 31 to 36
Months since randomisation Months
Observation
1 Year Trastuzumab
Transfect with HER2 gene HER2 阴性
Transformed phenotype
Slamon DJ et al. Unpublished data
2005年 2005年St Gallen指南乳腺癌危险度分级 Gallen指南乳腺癌危险度分级
低度危险 LN（－）且 标本中病灶大小（pT）<2cm 分级 1级 瘤周脉管未见肿瘤侵犯 年龄≥35岁 中度危险 LN（－） 且有下列至少一条： 标本中病灶大小（pT）≥2cm， 分级 2-3级 有瘤周脉管肿瘤侵犯 HER2基因过度表达或扩增 年龄≤35岁 LN 1-3个（＋） 且 未见HER2过度表达和扩增。 高度危险 LN 1-3个（＋） 且 HER2过度表达或扩增。 LN 4个及以上（＋）者 或 或 或 或 HER2 基因没有过度表达或扩增 且 且 且 且
n=1708 n=1678