临床随机对照试验的统计分析

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所有疗效指标分别用FAS和PPS分析
--------一般以FAS的结论为主
安全性分析采用SS
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四、病例入组与试验完成情况
各中心入组及完成试验的病例数
各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述 脱落、剔除病例清单 观测指标缺失清单
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二、数据核查
1. 核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等
2. SAS程序核查后，人工校对（主要指标） 3.盲态审核后，锁定数据、揭盲 数据锁定时
二次揭盲
组别（A/B组） 组别（ 试验/对照）
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分析结束时
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三、统计分析集
统计分析集确定原则:
ITT(Intent to Treatment):意向性治疗原则 PP(Per-Protocol):符合方案原则
定义：试验效应在不同中心存在差异
检验是否存在中心效应 校正中心效应：
定量---协方差分析 定性---CMH检验 生存分析资料---Cox比例风险模型
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例
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有效率的评价
中心间有效率一致性--- Breslow-Day检验
DF=4, P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。
非劣效性检验：
97.5%CI（试验药-阳性对照药） > -△ P < 0.025（单侧检验）， ★试验药不差于阳性对照药 97.5%CI （试验药-阳性对照药） < -△ P > 0.025， ★无法判断试验药是否不差于阳性对照药 注： △代表有临床意义的差异
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等效性检验：
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优效性检验：
97.5%CI（试验药-阳性对照药） > △ P < 0.025（单侧检验）， ★试验药优于阳性对照药 97.5%CI（试验药-阳性对照药） < △ P > 0.025， ★无法判断试验药是否优于阳性对照药
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注意
疗效的判断标准必须与试验方案一致
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6.1 概述
分别分析主要、次要疗效指标 分别对FAS数据集和PPS数据集作分析 包括统计描述和统计推断
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6.2 有效性分析内容
统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述
统计推断：按组别、中心、时间点等比较
结果报告：
假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、P值
有效性判定: 试验组 – 对照组差值的 95% CI
( ) 不支持非劣
(
)
支持优效
-0.37
(
-0.14
0.09
)
支持非劣
0.2 0.3 0.4
-0.5
-0.4
-0.3
-0.2
-0.1
0
0.1
试验组好 注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好
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0.5
对照组好
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6.3 中心效应
偏倚控制：选择，主观，脱失，校正。。。
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目录
一、概述
二、数据核查 三、统计分析集
四、病例入组与试验完成情况
五、基线特征描述 六、有效性评价 七、安全性评价 八、结论
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一、概述
数据分析基于临床试验方案（注册）
要点： 试验完成情况总结 药物/器械试验结果的有效性、安全性评价
保证检验功效 检验水准α适当调整（多次比较)
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七、安全性分析
不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归
等
比较不良事件发生率
包含因不良事件而退出的病例
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不良反应清单
编号 年龄 性别 中心 组别 不良 严重 与试验 出现 消失 反应 程度 的关系 时间 时间 48 49 112 51 24 43 男 女 女 1 2 2 试验药 疼痛 安慰剂 皮疹 试验药 呕吐 中 轻 中 可能 极可能 开始 2周 3周
试验组
39(59.09) 27(40.91) 66 66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 18(27.27) 30(45.45) 18（27.27） 66
对照组
19(63.33) 11(36.67) 30 30(0) 52.14(12.51) 51.21 18.16,69.79 8(26.67) 15(50.00) 7（23.33） 30
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假设检验类型
优效(Superiority):
“试验组(E)优于对照组(C )”
等效(Equivalence):
“试验组(E)与对照组(C )相当”
非劣效(Non-inferiority ):
“试验组(E) 比对照组(C ) 差但不多”
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不同假设检验类型的结论
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统计分析报告的主要内容
试验目的
总体设计 评价指标及评价方法
统计分析方法
统计分析集 有效性评价 安全性评价 结论
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报告撰写流程
数据核查 统计分析集定义 病例入组与试验完成情况 基线描述 有效性评价 安全性评价
结论
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233(97.08) 215(89.58)
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试验期间脱落病例清单
中心号
1 2 2
药物号
096 023 101
治疗分组
A组 A组 A组
入组时间
20020526 20020430 20020424
中止试验时间
20020721 20020529 20020522
脱落原因
失访 不良事件 不良事件
未进入FAS、PPS人群者清单
中心号 1 1 药物号 9 96 治疗分组 A组 A组 未入PPS人群原因 基线主要疗效指标缺失 未完成试验 未入FAS人群原因 基线主要疗效指标缺失
2
2 2 3 5 2
18
101 183 114 76 19
A组
A组 A组 A组 A组 B组
访视时间间隔过长
未完成试验 合并用药违背方案 未完成试验 Cr>133,符合排除标准 未完成试验
3(2.50)
2(1.67) 1(0.83) 118(98.33)
2(1.67)
7(5.83) 1(0.83) 118(98.33)
5(2.08)
9(3.75) 2(0.83) 236(98.33)
安全性分析集
有效性分析集 FAS PPS
117(97.50) 108(90.00)
116(96.67) 107(89.17)
标准差、中位数、最小值、最大值
协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、
分组、中心的作用,计算各组均数 、95% CI
各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项
对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较
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例
评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模 拟、非劣效、多中心临床研究
各试验中心主要疗效指标的基线和差值 10 8 6
HbAlc(%)
4 2 0 -2 -4 试验中心 1 2 3 4 5 6
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基线(试验组)
基线(对照组)
差值(试验组)
差值(对照组)
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3）主要疗效指标中心效应分析
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4）主要疗效指标有效性分析
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试验组
39(59.09) 27(40.91) 66 66(0) 51.59(11.32) 51.64 19.56,71.57 18(27.27) 30(45.45) 18(27.27) 66
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六、有效性分析
6.1 概述
6.2 有效性分析内容
6.3 中心效应
6.4 亚组分析
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基线描述的统计指标

定量资料：
正态---均数、标准差、最小、最大值
非正态---中位数、四分位数间距、最小、最大值

定性资料： 各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比 等级资料： 各等级频数、构成比
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入组病例人口学特征
FAS PPS
对照组
性别 男n(%) 女n(%) 合计 年龄 N(Missing) mean(SD) median Min,Max 肿瘤 分化 程度 低分化n(%) 中分化n(%) 高分化n(%) 合计 31(0) 51.63(12.63) 51.20 18.16,69.79 8(25.80) 15(48.39） 8（25.81） 31 20(64.52) 11(35.48) 31
可能无 开始
1周 停药后
139
……... ……...
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男
3
试验药 疼痛 中
可能
开始 4周
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不良事件发生率比较
时间 组别 2周 安慰剂 试验药 4周 安慰剂 试验药 8周 安慰剂 试验药
- △ < 95%CI （A药疗效-B药疗效）< △ P1 < 0.025且P2 < 0.025 （单侧检验）， ★ A药等效于B药 95%CI （ A药疗效-B药疗效） < -△或 95%CI （A药疗效-B药疗效）> △ P1 > 0.025或 P1 > 0.025 ★无法判断A药是否等效于B药
2
5 5
112
70 225
B组
B组 B组
未完成试验
用药时间不足11周 访视时间间隔过长
无用药记录及用药后评
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五、基线特征描述
基线定义为随机入组时间
病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情
况等
分中心 /处理组别进行描述
基线描述分析采用FAS数据集
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疗效的比较应该考虑协变量影响
(年龄,性别,病情,病程,中心效应…)
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常用统计分析方法

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平行对照资料分析思路
1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较
定量资料用 t 检验 定性资料用 2 检验, 或确切概率 等级资料用Wilcoxon检验
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*数据集定义在揭盲前
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FAS/ PPS /SS
全分析集（Full Analysis Set，FAS）：指尽可能 接近符合意向性治疗原则的受试者集 符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依从 于试验方案的受试者集，全分析集的子集
安全性数据集（Safety Set，SS）：包括所有随机 化后至少接受一次治疗的受试者集
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例：服用某降压药治疗高血压病人
病人服用给定降压药，
同时服用其他药物，锻炼，低盐食物，。。。
病人年龄，病程，病情，依从性不同，。。。
如果治疗结果有效，是否就是该药物有效？
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2
设计总结
三要素：受试对象，处理因素，效应 四原则：对照，随机，重复，均衡
5 5 2 3
156 160 112 048
A组 A组 B组 B组
20020423 20020514 20020522 20020517
20020618 20020802 20020607 20020518
失访 其它 失访 不良事件
5
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B组
20020507
20020521
失访
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整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周 以16周测定的HbA1c 相对基线(0周)变化值作为主要疗效指
标。
根据临床经验规定，如果试验组 HbA1c 不比阳性对照药差
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0.3，即可判定试验药有效
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1）主要疗效指标治疗前后变化
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2）各中心主要疗效指标治疗前后变化
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例
随机入组
入组病例及安全性、有效性分析集
试验组（%） 120(100.0) 114(95.00) 6(5.00) 对照组（%） 120(100.0) 110(91.67) 10(8.33) 合计(%) 240(100.0) 224(93.33) 16(6.67)
完成试验
试验期间脱落 脱落原因 不良事件 失访 其它
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2）各指标疗前与疗后的比较
定量资料用配对 t 检验 定性资料用2 检验或确切概率 等级资料用符号秩和检验
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3）各组各指标疗前与疗后差值的比较
定量资料用t检验 等级资料用Wilcoxon检验
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有效性评价举例(定量指标)
基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数 、
校正中心效应---CMH检验
DF=1,P<0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的 有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂 对照组。
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6.4 亚组分析
探索性：事先无计划
验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 常见亚组：病情轻重、疾病亚型等 注意事项：事先明确计划