03第三章药物的杂质检查

稀硝酸10ml 稀硝酸10ml 硝酸银1ml 硝酸银1ml
对照液浊度 > 供试液浊度
杂质限量的计算：
杂质限量=杂质 供 最 试 大 品 允 量 许量
杂质对照 供 液 试 浓 品 度 量 其体积
L CV 100% S
式中： L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g)
1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他 无干扰的有色溶液。 2. 内消色法。 3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。
第二法：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑
第三法: 溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥 药分教研室
葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓 冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标 准铅（ 10μg/ml），v=?
C= 10μg/ml L= 5 10-6 S=4.0g
5106 10V106 4.0
V = 2.0 ml
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注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。
）干扰及排除
供试品有色处理方法
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（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。
（2）内消色法：倍量法
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二 、重金属（Heavy Metals ）的检查
1、第一法 硫代乙酰胺法
适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物
原 理：
限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，
通常不要求测定其准确含量。
杂质限量检查方法
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取一定量 (C·V) 与被检杂质相同的纯品或对照品 配成对照品溶液，与一定量(S)药物供试溶液在相同条 件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过规定。
NaCl对照液
葡萄糖
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干燥失重物主要指水分 (结晶水或吸附水) 或挥发性物质
恒温干燥 干燥剂干燥 减压干燥 热分析法 thermal analysis,TA
热重分析法
thermal gravimetric analysis,TGA :
微孔滤膜过滤法检查重金属装置
C 垫圈(外径10mm,内径6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0µm) E 辅助滤板
滤器上盖
C D
A
E
B
连接头
F 滤器下部
三、砷 盐 (arsenic)
国内外常用方法：
第一法 古蔡氏法 Gutzeit 第二法 Ag-DDC法 白田道夫法 Bettendorff
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有害杂质 ( Pb As ) 信号杂质 （Cl- SO42-）：考察生产工艺，
反映药物的纯度水平
(2)特殊杂质： 个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。
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3、杂质的限量检查（limit test）
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杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6）
AsH3发生瓶
8cm 18cm
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检 查 砷 盐 仪 器 装 置
二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag-diethyldithiocarbamate
Ag-DDC法
C2H5
S
N C Ag
C2H5
S
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四、干燥失重 （ loss on drying）
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古蔡氏法：
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As3 AsO33- H2 AsH3 AsO34-
H g B2 r 砷斑 黄棕
吡 啶Ag
AgD - DC 红色胶态
Zn+HCl
SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr 锑斑
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白田道夫法
A3s S H Cnl2 ClA s
有孔玻璃旋塞 导气管
L105.0106100%0.01% 0.5
第二节 一般杂质检查方法
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一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：
药物 C l： Ag3N H O N 3 O Ag 白 C色 l 对N 照 （ ac ： ,C V ） lAg 3 N H N 3 O O A白 gC色 l
条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml） 反应试剂：硝酸银试液 1.0ml 杂质对照：NaCl (10µg/ml) 灵敏度范围： 50~80 g / 50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。
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注 意：
1. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 2. 平行操作原则。 3. 若供试品有色，需经处理后方可检查。
注意: 单位统一
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例 1：
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对乙酰氨基酚中氯化物的检查：
样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准 NaCl溶液(10μg/ml) 5ml对照液相比，不得更深。
C= 10μg/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g
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二、杂质来源与种类
source and sorts of impurities
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1. 制备过程中产生
(C6H10O5)x+H2O H+ 淀粉
(C6H10O5)y 糊精
H2O,H+ C12H22O11 麦芽糖
Pb2+ + 醋酸盐缓冲液
+ 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄~棕黑) 条件：
介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml
试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml
杂质对照液： PbNO3
(10µg/ml)
灵敏度范围： 10~20 g / 27ml
例 2：
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酸度：水解试剂带入
2C6H12O6 葡萄糖
乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)
SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全
2.贮藏过程中产生
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外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生
例如： 麻醉乙醚 O 醛及有毒的 过氧化物
杂质的种类
(1)一般杂质： 在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- SO42- Pb As Fe)