抗肿瘤药PPT课件

氮芥：强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱
较广。但选择性很差，毒性也比较大。
芥子气
盐酸氮芥
第一节 生物烷化剂——氮芥类
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：

烷基化部分:
抗肿瘤活性的功能基；
R可以为脂肪基、芳香、
氨基酸、杂环、甾体等；

影响药物的吸收、分布
等药代动力学性质，提
高活性及选择性等。 根据载体结构的不同：分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮 芥、杂环氮芥、多肽氮芥。
第一节 生物烷化剂 ——氮芥类 代表性药物 —前药型氮芥
环磷酰胺 (Cyclophosphamide)
在氮芥的氮原子上连有一个 吸电子的环状磷酰胺内酯； 降低氮原子上的电子云密度
N,N-双(β-氯乙基)四氢-2H- 以降低氮芥的反应性； 1,3,2-氧氮磷杂六环-2-胺-2- 同时，也降低了氮芥的抗瘤 氧化物一水合物 活性。
药物化学 第九章 抗肿瘤药
第二军医大学药学院 朱 驹 郑灿辉
1/80
前言 肿瘤：细胞异常增生，常形成肿块
良性肿瘤 benign tumor 恶性肿瘤 malignant tumor
恶性肿瘤：
癌症(cancer): 源于上皮组织 ， 80％ 肉瘤(sarcoma): 源于间叶组织
前言
我国高发十大恶性肿瘤
肺 癌
宫颈癌
乳腺癌 白血病 恶性淋巴瘤 鼻咽癌
胃 癌
食管癌
肠 癌
肝 癌
前言
常见的肿瘤治疗方法
手术治疗 放射治疗 化学治疗 其他：光动力疗法、生物治疗
本章目录
第一节
第二节
第三节
第四节
第五节
生物烷化剂 抗代谢药物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 新型分子靶向抗肿瘤药物
第一节 生物烷化剂
Bioalkylating Agents
7/80
一、氮芥类
目录
二、乙撑亚胺类
三、亚硝基脲类
四、磺酸酯类 五、金属铂配合物
生物烷化剂的定义
第一节 生物烷化剂
在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的 亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰 富电子的基团； –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 –如DNA、RNA或某些重要的酶类 发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发 生断裂。
第一节 生物烷化剂——氮芥类 环磷酰胺的体内代谢
4
O 2 P O N N
1
Cl
肝内 酶氧化
HO
3
O N H
O P N
Cl
P450 O
O N H
O P N Cl
Cl
H
Cl
4-羟基环磷酰胺
Cl
4-酮基环磷酰胺
H O
OLeabharlann BaiduO P N H2N
OH Cl O
O O P N H2N Cl
Cl
醛磷酰胺
非酶 代谢
第一节 烷化剂的作用过程 生物烷化剂—— 氮芥类 --脂肪氮芥
快 慢 生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生 慢 快
成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷 化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）； 反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度， 抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。
第一节 烷化剂的作用过程——芳香氮芥 生物烷化剂——氮芥类
毒副反应
第一节 生物烷化剂
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用 –如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
易产生耐药性而失去治疗作用
第一节 生物烷化剂——氮芥类
芥子气：糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局 部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
慢 快
芳环与氮原子产生共轭作用，失去氯原子生
成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷 化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）； 反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性 降低，毒性降低 。
第一节 生物烷化剂——氮芥类 代表性药物——脂肪氮芥及芳香氮芥
盐酸氮芥 只对淋巴瘤有效 不能口服 选择性差 –毒性大 –特别是对造血器官
O
H2O,Acetone
O
本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生 成水合物而结晶析出。
第一节 生物烷化剂——氮芥类 环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋
巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞 瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效； 特殊 毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙 烯醛有关。
CH2=CHCHO
Cl
+
丙烯醛
HO H2N
O P N
Cl
H N Cl
Cl
磷酰氮芥 Cl
去甲氮芥
第一节 生物烷化剂——氮芥类 环磷酰胺的合成
H N OH O P N H N Cl Cl OH POCl3,Pyridine Cl Cl O P N Cl O P N H N Cl Cl H2O Cl H2NCH2CH2CH2OH
第一节 生物烷化剂——亚硝基脲 类
苯丁酸氮芥(瘤可宁) 治疗慢性淋巴性白血病 的首选药物 临床上用其钠盐，可口 服，副作用较轻，耐受性 较好
第一节 生物烷化剂 ——氮芥类 代表性药物 ——氨基酸氮芥
溶肉瘤素(美法仑) 注射给药
甲酰溶肉瘤素(氮甲) 口服给药
对卵巢癌、乳腺癌、 淋巴肉瘤等疗效较好
对精原细胞瘤有显著疗 效，选择性高，毒性低
重点难点
本章重点为： 第二节 抗代谢药物 代表药物：氟尿嘧啶、 盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤及甲氨蝶呤；代谢拮 抗原理和生物电子等排原理； 第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 代表药物：羟基喜树碱、硫酸长春碱和紫杉 醇的结构、作用原理、结构改造及构效关系。 本章难点为： 第四节 药物结构复杂及第五节 抗肿瘤机制复
O H P N O N Cl Cl
环磷酰胺
异环磷酰胺，前药，主要用
于骨及软组织瘤、非小细胞肺 癌等且毒性较低。
第一节 生物烷化剂——乙撑亚胺 代表性药物——塞替派 类
为含有活性的乙撑亚胺基团的化 合物； 在氮原子上用吸电子基团取代， 以达到降低其毒性的作用。
塞替派脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸 收较差，须通过静脉注射给药； 进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派而发挥作 用，因此，塞替派是替派的前药； 临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道 癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。