慢性肉芽肿的基因诊断及干细胞移植在先天性免疫缺陷疾病应用进展
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海军总医院儿科 唐湘凤
病例资料
非血缘脐血干细胞移植治疗非恶性疾病总例数23例 采集时间：2007年4月~2015年8月，
原发性免疫缺陷病 12例 慢性肉芽肿 11例 联合免疫缺陷病(T-B+NK-) 1例
遗传代谢性疾病 9例
戈谢病 4例
粘多糖 3例(2例Ⅰ型，1例Ⅵ型) X连锁肾上腺脑白质营养不良 2例 范可尼贫血 1例 复发EB相关噬血细胞综合征 1例
2000
2009
2014 year
Data shows that, over 150 CGD patients undergoing HSCT, over 100 occurred after 2000,and the other 50 happened in the prior 27 years.
The first CGD patient got MRD HSCT
The first large report of HSCT for CGD
including 27 patients
A Survey of North America performed 59 patients had undergone MRD/MUD HSCT shows
消化道梗阻
8/8/2020
慢性肉芽肿的治疗（二）
—造血干细胞移植 MSD\MUD\CBT\Haplo HSCT 已有较多移植中心已经开始积极治疗
相对成熟的 根治方案
—基因治疗 期待未来有更新药物、方案
困惑
高风险、高花费，收效如何？ 移植时机 造血干细胞来源的选择
造血干细胞移植治疗慢性肉芽肿的进展
增高，T细胞和B细胞亚群正常; 酶学检测，链接。
分子诊断：NCF1 NCF2 NCF4 CYBA CYBB RAC2
慢性肉芽肿的治疗（一）
预防：复方磺胺嘧啶；伏立康唑或泊沙康唑或伊曲康唑；
治疗： 根据病原菌针对性选择抗生素和抗真菌药物； 抗结核治疗
长期使用糖皮质激素；
INF- Ƴ
肝脓肿；
泌尿道梗阻
71% survive.
Lancet 2014; 383: 436–48 A study was done in 16 centers which 56 patients undergone
MRD/MUD HSCT shows 96% overall survive and 91% EFS
1973 1985
结果
18例存活：
TRM为21.7%(5/23)；OS和DFS均为78.3%(18/23)
死亡5例：
2例慢性肉芽肿在移植后2个月死于心功能衰竭 1例戈谢病在移植后9个月院外传染水痘致全身播散性死亡 1例粘多糖在移植后3个月死于真菌性肺炎 1例X连锁肾上腺脑白质营养不良死于吸入性肺炎
5例患儿在死前测缺失酶均恢复正常 1例ALD极长链脂肪酸恢复正常
接种卡介苗后出现Bcc感染或怀疑结核而抗结核治疗效果不好者，也应怀疑本病 。
血常规：白细胞总数及分类正常，感染时可增高，血色素降低，呈轻、中度贫血; 影像检查：肺CT、骨X线片，消化道钡餐、肠道增强CT可有助于肺炎、脓肿、骨髓炎、结肠炎的诊断; B超：肝脾脓肿、肾、膀胱肉芽肿B超可获得阳性结果; 免疫学检查：四唑氮蓝(NBT)定量试验，正常值70％～90％，如＜10％可确诊；血清免疫球蛋白IgM、IgG
造血干细胞移植治疗慢性肉芽肿的进展
16 centers 56 patients (75%) had high-risk features
21 MSD HSCT 35 MUD HSCT
慢性肉芽肿
慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)是一种遗传性的 吞噬细胞功能障碍的原发性免疫缺陷性疾病，多为性联隐性遗传，亦有 常染色体隐性遗传，少见常染色体显性遗传。
由于基因突变引起吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸 性粒细胞)还原型辅酶II(NAPDH)氧化酶复合物缺陷，导致吞噬细胞呼吸 爆发功能障碍，不能产生超氧化物，从而失去杀伤过氧化物酶阳性细菌 和真菌的能力。
Activation
P22phox
gp91phox
HEME
HEME
Cytopalsma
P22phox
HEME
gp91phox
P47phox
HEME
rac GDP
•CYBB基因突变为XFA-lDinked CGD，约占CGD病例70%P；40phox
P67phox FAD
•常染P4色7p体hox隐性遗传CGD中，NCF2突变占20%，CYBA、NCF1突变各占5%e，-
以皮肤、肺及淋巴结等部位广泛出现感染化脓性肉芽肿损害为特点的。
美国发病率1/200,000，死亡率2-5%。
慢性肉芽肿的致病机理(一)
——粒细胞吞噬杀伤病原体的机制
嗜中性粒细胞
病原体
释放抗菌颗粒 活性氧杀菌系统
吞噬作用 吞噬体
杀死病原体
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
慢性肉芽肿的致病机理(二)
——吞噬体活性氧杀菌系统缺陷
嗜中性粒细胞
•NCF4突变和RAC2突变所致的常染ra色c 体显GD性P遗传CGD（RAC2突变）少见；
P40phox
P67phox
RHo-GD1
NADPH
NADPH+ H+
NADPH氧化酶活化过程，“呼吸爆发”
J Appl Clin Pediatr，Vol.27 No.21,Nov.2012;
慢性肉芽肿临床表现
多表现为反复、迁延不愈的感染；
反复感染、炎症不完全消散导致肉芽肿形成； —可见于脑部、肺部、肝脏、脾脏、消化道、泌尿道； —如发生于泌尿道或消化道可能造成梗阻；
慢性肉芽肿的诊断
对于生长发育落后，自幼反复出现严重肺部、淋巴结、肝脾、骨骼和皮肤细菌、真菌感染， 有肉芽肿形成，结肠炎及伤口愈合延迟者，应高度怀疑本病；
形成肉芽肿
病原体
杀伤机制 缺陷
细菌在粒细 胞内存活
吞噬作用
吞噬体
杀死病原体
慢性肉芽肿的致病机理(三)
HOC1
MPO
H2O2
•蛋白gp91phox P22phox P47phox P67phox P40phox是“呼吸爆发”重要参与成分； SOD
•C分G别D；由CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4五段基因序列编译，O任2 何一段发O2生- 突变都可能导致
病例资料
非血缘脐血干细胞移植治疗非恶性疾病总例数23例 采集时间：2007年4月~2015年8月，
原发性免疫缺陷病 12例 慢性肉芽肿 11例 联合免疫缺陷病(T-B+NK-) 1例
遗传代谢性疾病 9例
戈谢病 4例
粘多糖 3例(2例Ⅰ型，1例Ⅵ型) X连锁肾上腺脑白质营养不良 2例 范可尼贫血 1例 复发EB相关噬血细胞综合征 1例
2000
2009
2014 year
Data shows that, over 150 CGD patients undergoing HSCT, over 100 occurred after 2000,and the other 50 happened in the prior 27 years.
The first CGD patient got MRD HSCT
The first large report of HSCT for CGD
including 27 patients
A Survey of North America performed 59 patients had undergone MRD/MUD HSCT shows
消化道梗阻
8/8/2020
慢性肉芽肿的治疗（二）
—造血干细胞移植 MSD\MUD\CBT\Haplo HSCT 已有较多移植中心已经开始积极治疗
相对成熟的 根治方案
—基因治疗 期待未来有更新药物、方案
困惑
高风险、高花费，收效如何？ 移植时机 造血干细胞来源的选择
造血干细胞移植治疗慢性肉芽肿的进展
增高，T细胞和B细胞亚群正常; 酶学检测，链接。
分子诊断：NCF1 NCF2 NCF4 CYBA CYBB RAC2
慢性肉芽肿的治疗（一）
预防：复方磺胺嘧啶；伏立康唑或泊沙康唑或伊曲康唑；
治疗： 根据病原菌针对性选择抗生素和抗真菌药物； 抗结核治疗
长期使用糖皮质激素；
INF- Ƴ
肝脓肿；
泌尿道梗阻
71% survive.
Lancet 2014; 383: 436–48 A study was done in 16 centers which 56 patients undergone
MRD/MUD HSCT shows 96% overall survive and 91% EFS
1973 1985
结果
18例存活：
TRM为21.7%(5/23)；OS和DFS均为78.3%(18/23)
死亡5例：
2例慢性肉芽肿在移植后2个月死于心功能衰竭 1例戈谢病在移植后9个月院外传染水痘致全身播散性死亡 1例粘多糖在移植后3个月死于真菌性肺炎 1例X连锁肾上腺脑白质营养不良死于吸入性肺炎
5例患儿在死前测缺失酶均恢复正常 1例ALD极长链脂肪酸恢复正常
接种卡介苗后出现Bcc感染或怀疑结核而抗结核治疗效果不好者，也应怀疑本病 。
血常规：白细胞总数及分类正常，感染时可增高，血色素降低，呈轻、中度贫血; 影像检查：肺CT、骨X线片，消化道钡餐、肠道增强CT可有助于肺炎、脓肿、骨髓炎、结肠炎的诊断; B超：肝脾脓肿、肾、膀胱肉芽肿B超可获得阳性结果; 免疫学检查：四唑氮蓝(NBT)定量试验，正常值70％～90％，如＜10％可确诊；血清免疫球蛋白IgM、IgG
造血干细胞移植治疗慢性肉芽肿的进展
16 centers 56 patients (75%) had high-risk features
21 MSD HSCT 35 MUD HSCT
慢性肉芽肿
慢性肉芽肿病(chronic granulomatous disease,CGD)是一种遗传性的 吞噬细胞功能障碍的原发性免疫缺陷性疾病，多为性联隐性遗传，亦有 常染色体隐性遗传，少见常染色体显性遗传。
由于基因突变引起吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和嗜酸 性粒细胞)还原型辅酶II(NAPDH)氧化酶复合物缺陷，导致吞噬细胞呼吸 爆发功能障碍，不能产生超氧化物，从而失去杀伤过氧化物酶阳性细菌 和真菌的能力。
Activation
P22phox
gp91phox
HEME
HEME
Cytopalsma
P22phox
HEME
gp91phox
P47phox
HEME
rac GDP
•CYBB基因突变为XFA-lDinked CGD，约占CGD病例70%P；40phox
P67phox FAD
•常染P4色7p体hox隐性遗传CGD中，NCF2突变占20%，CYBA、NCF1突变各占5%e，-
以皮肤、肺及淋巴结等部位广泛出现感染化脓性肉芽肿损害为特点的。
美国发病率1/200,000，死亡率2-5%。
慢性肉芽肿的致病机理(一)
——粒细胞吞噬杀伤病原体的机制
嗜中性粒细胞
病原体
释放抗菌颗粒 活性氧杀菌系统
吞噬作用 吞噬体
杀死病原体
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
慢性肉芽肿的致病机理(二)
——吞噬体活性氧杀菌系统缺陷
嗜中性粒细胞
•NCF4突变和RAC2突变所致的常染ra色c 体显GD性P遗传CGD（RAC2突变）少见；
P40phox
P67phox
RHo-GD1
NADPH
NADPH+ H+
NADPH氧化酶活化过程，“呼吸爆发”
J Appl Clin Pediatr，Vol.27 No.21,Nov.2012;
慢性肉芽肿临床表现
多表现为反复、迁延不愈的感染；
反复感染、炎症不完全消散导致肉芽肿形成； —可见于脑部、肺部、肝脏、脾脏、消化道、泌尿道； —如发生于泌尿道或消化道可能造成梗阻；
慢性肉芽肿的诊断
对于生长发育落后，自幼反复出现严重肺部、淋巴结、肝脾、骨骼和皮肤细菌、真菌感染， 有肉芽肿形成，结肠炎及伤口愈合延迟者，应高度怀疑本病；
形成肉芽肿
病原体
杀伤机制 缺陷
细菌在粒细 胞内存活
吞噬作用
吞噬体
杀死病原体
慢性肉芽肿的致病机理(三)
HOC1
MPO
H2O2
•蛋白gp91phox P22phox P47phox P67phox P40phox是“呼吸爆发”重要参与成分； SOD
•C分G别D；由CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4五段基因序列编译，O任2 何一段发O2生- 突变都可能导致