抗血栓单克隆抗体药物研究进展
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［ ］ # = 厚 。由于在多种不同的动物模型中均Baidu Nhomakorabea明了抗
抑制 @ 引起出 > % ,可有效地防止血小板血栓形成， 血时间延长的可 能 性 较 抗 @ ／ >(, )+ 抑 制 剂 小。 将二者结合起来使用也是有很好应用前景的方法。 本室应用基因重组的方法构建了抗 @ >%,和 @ >( ／ 初步的体外试验结果显示具 , ) +双特异性抗体， 有比较满意的结果， 可抑制瑞斯特霉素、 凝血酶和 有很好的药用价 ( ? >诱 导 的 血 小 板 聚 集 功 能， ［ ］ ! # 值 。 - 抗$ % *单抗 体外试验表明它可以 ) ( J #抗小鼠 @ > * 单抗，
［ ］ ! * 长 。完整的3 （& ） 也具有同样的抑 D -或3 D + , G !
猕猴体内单次注射
（ 、 、 ／ ） 可持续抑制瑞斯特霉素 ( ) % ! * * * " . # ./ 1 0 0 诱导的血小板聚集的时间分别为 ! 、 、 在 -2 34 ! 周； 血药浓度为-$ ／ / 5可显著抑制高剪切力诱导的凝 0 血酶产生； 只有在中、 高剂量组 （ 、 ／ ） 有轻、 # ./ 1 0 0 中出 血 时 间 延 长。 相 比 之 下， ( , 6 7 8 7 / + ,在* " ／ 而且不能抑 / 1 0 0 即可引起明显的出血时间延长， 制高剪切力诱导的凝血酶产生。在犬冠状动脉血栓 模型中， ／ ( ) % ! * * 剂量为 * " #/ 1 0 0 时能够明显抑 制循环血量减少 （9 和博托霉素诱导的血小板聚 & :）
［ ， ］ B " $ 。 化和因子&的释放
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［ ］ # 长 。在
的结合可以阻止 $ % & 介导的血小板黏附和聚集到 受损的内皮下层。以狒狒为模型的体内试验表明 ／ ， 可以抑制 ; = ! ? 3 ( .单抗# * *$ 1 = " . B9 & :， . * * 0 0 ／ 可 以 阻 止 ，即 使 剂 量 达 到 # * * B 9 & : 01 0 $ ［ ， ］ # C ! * ／ 也不会有明显的出血时间延长 。在 3 * *$ 01 0 高剪切力条件下胶原与 $ % & 相互作用在动脉血栓 形成的始动环节， 阻断 $ % & ’ ( . 与胶原的结合是从 早期阶段阻断血小板被胶原活化。可见， $ % & ’ ( . 区是防止动脉血栓形成的新靶点。 . 抗$ % % &单抗 （ ） 单抗， 体 3 D ’ & + ,是识别 @ > % , & ! * # ’ ! 3 =+ + 内外试验结果均表明此单抗有很好地抑制血小板聚 集的作用。在狒狒股动脉狭窄模型的体内实验中 ／ 3 D ’ & + ,剂量为* " 3/ 1 0 0时可以明显控制循环血 量下降 （9 （ ） 还可以抑制博托霉素、 瑞 & :） ; C E # ; B， 斯特霉素诱导的血小板聚集； 可明显抑制血小板在 （< ／ ） 。! / ／ %型 胶 原 上 的 沉 积 * *’#* * * F 1 0 0的 而无出血时间的延 3 D ’ & + ,可 以 完 全 控 制 9 & :，
［ ， ］ " ! " 7 。& 于稳定状态 3 ) ( : ( ; 6 3结合血管成形术能明
、 纤维蛋白原双基因敲除的小鼠体内仍然可以 / 0 1 有血栓形成， 由此可以推论胶原在血栓形成过程中
［ ］ % 也发挥着重要作用 。内皮下层的大分子物质如
层素、 纤维连接蛋白、 、 胶原为血小板黏附提供 / 0 1 的合适的底物， 其中纤维状胶原是最重要的致血栓 成分， 胶原不仅介导血小板黏附， 而且是血小板的活 化剂。血小板与胶原结合的受体有： ／ ／ $2 -!3 % 通过 / &， 0 1 间 接 作 用； ’( ! " 血小板黏附的主 )
［ ］ ! ! 对胶原诱导的血小板聚集有一定的抑制效应 。
显 $ % & ’ ( #单抗具有防止血栓形成的生物学功能， 示了良好的应用前景， 有望用于治疗急性冠状动脉 综合征的治疗， 预防急性血栓形成及再狭窄的发生。 我室应用噬菌体展示文库技术， 以重组 $ % & ’ ( #蛋 白为抗原筛选出高亲和力的抗 $ % & ’ ( # 单链抗体 （ ） ， 体外功能研究发现其具有抑制瑞斯特霉素 A 6 & $ 诱导的血小板聚集作用， 表明此抗体具有潜在的应 用价值。 ! " ! 抗$ % & ’ ( . 抗体： = ! ? 3 ( . 是抗 $ % & ’ ( . 区单 万方数据 抗， 阻断 ( $ % & ’ ( .区是胶原结合部位， . 区与胶原
［ ］ # ; 集 。此外， （( ） 和& ( ) % ! * * 的亲本抗体 ) $ % ’ ! + , ［ ， ］ # 3 # < 片段也具有类似的生物学功能 。豚鼠模型观
制血小板黏附、 聚集和血栓形成作用， 但是可立即引 起 血 小 板 数 量 的 减 少。 H( ’ # 3 I < 9 ! 是识别 ／ ／ @ > ( , ) + 单 抗， * " #/ 1 & : F 0 0剂量即可抑制 9 的下降达 （／ .E=） B， * " ./ 1 0 0 时可以完全阻止 可抑制 ( 、 胶原诱导的血小板聚集。将 * 9 & :； ? > " 3 ／ ／ 1 D ’ & + ,与 * " #/ 1 ’ # 3 I < 9 ! 同时 / 03 0 0的 H( 0 合用也可完全阻止 9 出血时间并不延长。抑制 & :， @ > %, 的功能可有效地阻止动脉血小板血栓的形 成， 如果将 @ ／ > % ,阻断剂和 @ > ( , ) +阻断剂相结 合 可 以 发 挥 更 强 的 抗 栓 效 应， 出血时间并不延
论 ・
血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一， 在血栓形成过程中血小板发挥着至关重要的作用， 因此， 抗血小板药物已经作为治疗血栓性疾病的有 效手段在临床上得到了广泛应用。最常用的抗血小 板药物是阿司匹林， 它通过抑制血小板花生四烯酸 的代谢， 阻断血栓烷 & 而具有抗血小板聚 ! 的产生， ， ） 是血小板二磷 集功能的作用。抵克力得 （ ’ ( ) * ( + , 酸腺苷 （& ） 受体拮抗剂， 它能阻断 & . . - 诱导的血 小板聚集、 活化。然而， 血小板还可以通过胶原受 体、 凝血酶受体以及非花生四烯酸代谢途径黏附、 活 化和聚集而形成血栓。寻找新的抗血栓药物已经是 医药研究热点。根据血栓形成的机制， 血管内皮细 胞受到损伤时内皮下胶原等细胞外基质暴露， 与循 环血液中的血管性血友病因子 （ 结合， 使/ / 0 1） 0 1 构型发生改变， 或者在高剪切力条件下/ 0 1 构型发 的结合位 生改变， 暴露了血小板膜糖蛋白 2 -!3 点， / 0 1 在血小板和血管壁之间形成桥梁介导血小 板黏附到受损的血管壁或病变的血管部位， 使血小 板黏附、 聚集和活化， 引起活化血小板释放进一步放 大， 最终引起血液的凝固和血栓的形成。在此过程 中血 小 板 是 血 栓 形 成 的 主 要 成 分， 胶 原— — / 0 1 聚集和活化的始 2 ! 3 间相互作用是血小板黏附、 ［ ］ " 4 5 动因素， 也是研制抗血栓药物的靶点 。业已研 究表明， 血小板膜糖蛋白受体 2 、 ／ ! 3 2 " 3 # 6与 相应的配体/ 、 纤维蛋白原间的相互作用在血栓 0 1
基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （ ） 7 $ $ 8 $ 7 ! !
显降低再发缺血事件。 尽管 & 特异抗血小板聚集 3 ) ( : ( ; 6 3 以其高效、
万方数据
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中国药物与临床! ， ， ， * * .年 # !月第.卷第3期 9 2 7 K L F L: L / L 4 7 L FM 9 5 7 K 7 6 F ? L 6 L / , L N ! * * . O P 5 . I P Q 3
［ ］ # 形成 过 程 中 发 挥 重 要 作 用 。随 后 研 究 发 现 在
［ ，］ 要受体； *2 -+ 介导血小板活化 89 。针对胶原— —2 胶原—2 ／ / 0 1 !3 轴、 -+ 轴、 2 -"3 #6为靶
点的抗血栓药物正处于兴起阶段。现就其研究进展 作一综述。 ／ " ! " " # # $抗体 阿昔单抗 （ ， ） 为抗 2 6 3 ) ( : ( ; 6 3 < = > @ > -"3 4 #6 ? 鼠 人嵌合抗体， 是美国食品药品管理局 （1 批准 4 . &） 用于临床治疗的第一个单克隆抗体， 为单克隆抗体 治疗带来了一场革命。它主要应用于经皮冠状动脉 成形术 （及支架置入术中。因为在 , A &） , A &过 程中伴有动脉粥样斑块的破裂、 内膜撕裂及血管伸 展， 这些因素都是血小板黏附聚集和凝血系统激活 的启动因素， 血小板黏附聚集是冠心病介入治疗后 急性闭塞和再狭窄的重要因素。阻断 2 " 3 4 # 6受 体能作为一种预防和治疗缺血性心血管疾病的策略 的理论依据是： $ 由于血小板聚集所导致血小板血 栓 形 成 是 动 脉 血 管 闭 塞 性 疾 病 的 主 要 成 因； ’ 受体是导致血小板聚集最终共同通路的 2 " 3 4 # 6 关键要素； *2 -"3 4 #6 受体为血小板膜 上 所 特 有。2 -"3 4 #6 受体拮抗剂的抗栓机制目前认为 有： $减少血栓中的血小板数量； ’减少血小板的活
［ ］ ! * 长 。上述研究表明： 在受损的、 狭窄的动脉通过
察( ) $ % ’ ! 对球囊损伤后血栓在血管壁沉积和内层 增厚的抑制作用， 单剂量使用 ( ) $ % ’ ! 可抑制内层 增厚， 呈剂量依赖性， 在# ／ " =/ 1 0 0 时可以显著发 挥抑制作用， ( ) $ % ’ ! 可以显著减少黏附蛋白的沉 积和机化血栓的形成， 它们均影响内层的增厚， 然而 并不影响培养的平滑肌细胞增生， 表明 ( ) $ % ’ !抑 制内层增厚的机制是： 抑制血小板介导的血栓形 ! 成； 使血小板衍生因子 （> 释放减少， 纤维蛋 " ? @ &） 白生成减少， 后二者是诱导平滑肌细胞增生的有效 刺激因子。( ) $ % ’ !并不是直接抑制平滑肌细胞的 增生， 而是通过抑制早期的血栓沉积， 从而避免了血 栓机化 和 严 重 的 管 腔 狭 窄， 最终达到抑制内层增
作用明显优于目前临床常用的抗血小板药物， 但是 仍然存在一些问题： !价格昂贵难以广泛使用； "可 引起血小板减少； # 有出血的危险。因此迫切需要 研制新的疗效更为优越的特异性的抗血栓药物。 ! 抗! " #单抗 ! " # 抗$ % & ’ ( # 抗 体： ( ) % ! * *是人源化的抗 它可以抑制高剪切力诱导 $ % & ’ ( #嵌合 & + , 抗体， 的血小板黏附和聚集以及凝血酶产生， 不引起出血 时间的明显延
中国药物与临床! ， ， ， $ $ 7年 " !月第7卷第%期 A I ( J = K =< = ; = + ( = KL A * ( J ( ) K . = ) = ; 3 = @ ! $ $ 7 M > * 7 N > O %
・5 # 7・
・ 专 抗血栓单克隆抗体药物研究进展
苏州大学附属第一医院血栓室 （ ） ! " # $ $ % 江 苏 省 血 液 研 究 所 祝怀平 王迎春 阮长耿
抑制 @ 引起出 > % ,可有效地防止血小板血栓形成， 血时间延长的可 能 性 较 抗 @ ／ >(, )+ 抑 制 剂 小。 将二者结合起来使用也是有很好应用前景的方法。 本室应用基因重组的方法构建了抗 @ >%,和 @ >( ／ 初步的体外试验结果显示具 , ) +双特异性抗体， 有比较满意的结果， 可抑制瑞斯特霉素、 凝血酶和 有很好的药用价 ( ? >诱 导 的 血 小 板 聚 集 功 能， ［ ］ ! # 值 。 - 抗$ % *单抗 体外试验表明它可以 ) ( J #抗小鼠 @ > * 单抗，
［ ］ ! * 长 。完整的3 （& ） 也具有同样的抑 D -或3 D + , G !
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（ 、 、 ／ ） 可持续抑制瑞斯特霉素 ( ) % ! * * * " . # ./ 1 0 0 诱导的血小板聚集的时间分别为 ! 、 、 在 -2 34 ! 周； 血药浓度为-$ ／ / 5可显著抑制高剪切力诱导的凝 0 血酶产生； 只有在中、 高剂量组 （ 、 ／ ） 有轻、 # ./ 1 0 0 中出 血 时 间 延 长。 相 比 之 下， ( , 6 7 8 7 / + ,在* " ／ 而且不能抑 / 1 0 0 即可引起明显的出血时间延长， 制高剪切力诱导的凝血酶产生。在犬冠状动脉血栓 模型中， ／ ( ) % ! * * 剂量为 * " #/ 1 0 0 时能够明显抑 制循环血量减少 （9 和博托霉素诱导的血小板聚 & :）
［ ， ］ B " $ 。 化和因子&的释放
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［ ］ # 长 。在
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血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一， 在血栓形成过程中血小板发挥着至关重要的作用， 因此， 抗血小板药物已经作为治疗血栓性疾病的有 效手段在临床上得到了广泛应用。最常用的抗血小 板药物是阿司匹林， 它通过抑制血小板花生四烯酸 的代谢， 阻断血栓烷 & 而具有抗血小板聚 ! 的产生， ， ） 是血小板二磷 集功能的作用。抵克力得 （ ’ ( ) * ( + , 酸腺苷 （& ） 受体拮抗剂， 它能阻断 & . . - 诱导的血 小板聚集、 活化。然而， 血小板还可以通过胶原受 体、 凝血酶受体以及非花生四烯酸代谢途径黏附、 活 化和聚集而形成血栓。寻找新的抗血栓药物已经是 医药研究热点。根据血栓形成的机制， 血管内皮细 胞受到损伤时内皮下胶原等细胞外基质暴露， 与循 环血液中的血管性血友病因子 （ 结合， 使/ / 0 1） 0 1 构型发生改变， 或者在高剪切力条件下/ 0 1 构型发 的结合位 生改变， 暴露了血小板膜糖蛋白 2 -!3 点， / 0 1 在血小板和血管壁之间形成桥梁介导血小 板黏附到受损的血管壁或病变的血管部位， 使血小 板黏附、 聚集和活化， 引起活化血小板释放进一步放 大， 最终引起血液的凝固和血栓的形成。在此过程 中血 小 板 是 血 栓 形 成 的 主 要 成 分， 胶 原— — / 0 1 聚集和活化的始 2 ! 3 间相互作用是血小板黏附、 ［ ］ " 4 5 动因素， 也是研制抗血栓药物的靶点 。业已研 究表明， 血小板膜糖蛋白受体 2 、 ／ ! 3 2 " 3 # 6与 相应的配体/ 、 纤维蛋白原间的相互作用在血栓 0 1
基金项目： 国家自然科学基金资助项目 （ ） 7 $ $ 8 $ 7 ! !
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［ ，］ 要受体； *2 -+ 介导血小板活化 89 。针对胶原— —2 胶原—2 ／ / 0 1 !3 轴、 -+ 轴、 2 -"3 #6为靶
点的抗血栓药物正处于兴起阶段。现就其研究进展 作一综述。 ／ " ! " " # # $抗体 阿昔单抗 （ ， ） 为抗 2 6 3 ) ( : ( ; 6 3 < = > @ > -"3 4 #6 ? 鼠 人嵌合抗体， 是美国食品药品管理局 （1 批准 4 . &） 用于临床治疗的第一个单克隆抗体， 为单克隆抗体 治疗带来了一场革命。它主要应用于经皮冠状动脉 成形术 （及支架置入术中。因为在 , A &） , A &过 程中伴有动脉粥样斑块的破裂、 内膜撕裂及血管伸 展， 这些因素都是血小板黏附聚集和凝血系统激活 的启动因素， 血小板黏附聚集是冠心病介入治疗后 急性闭塞和再狭窄的重要因素。阻断 2 " 3 4 # 6受 体能作为一种预防和治疗缺血性心血管疾病的策略 的理论依据是： $ 由于血小板聚集所导致血小板血 栓 形 成 是 动 脉 血 管 闭 塞 性 疾 病 的 主 要 成 因； ’ 受体是导致血小板聚集最终共同通路的 2 " 3 4 # 6 关键要素； *2 -"3 4 #6 受体为血小板膜 上 所 特 有。2 -"3 4 #6 受体拮抗剂的抗栓机制目前认为 有： $减少血栓中的血小板数量； ’减少血小板的活
［ ］ ! * 长 。上述研究表明： 在受损的、 狭窄的动脉通过
察( ) $ % ’ ! 对球囊损伤后血栓在血管壁沉积和内层 增厚的抑制作用， 单剂量使用 ( ) $ % ’ ! 可抑制内层 增厚， 呈剂量依赖性， 在# ／ " =/ 1 0 0 时可以显著发 挥抑制作用， ( ) $ % ’ ! 可以显著减少黏附蛋白的沉 积和机化血栓的形成， 它们均影响内层的增厚， 然而 并不影响培养的平滑肌细胞增生， 表明 ( ) $ % ’ !抑 制内层增厚的机制是： 抑制血小板介导的血栓形 ! 成； 使血小板衍生因子 （> 释放减少， 纤维蛋 " ? @ &） 白生成减少， 后二者是诱导平滑肌细胞增生的有效 刺激因子。( ) $ % ’ !并不是直接抑制平滑肌细胞的 增生， 而是通过抑制早期的血栓沉积， 从而避免了血 栓机化 和 严 重 的 管 腔 狭 窄， 最终达到抑制内层增
作用明显优于目前临床常用的抗血小板药物， 但是 仍然存在一些问题： !价格昂贵难以广泛使用； "可 引起血小板减少； # 有出血的危险。因此迫切需要 研制新的疗效更为优越的特异性的抗血栓药物。 ! 抗! " #单抗 ! " # 抗$ % & ’ ( # 抗 体： ( ) % ! * *是人源化的抗 它可以抑制高剪切力诱导 $ % & ’ ( #嵌合 & + , 抗体， 的血小板黏附和聚集以及凝血酶产生， 不引起出血 时间的明显延
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