真实世界研究概述
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干预方案不亦外推
� 大样本研究，易于对药品安全性进 行研究，并建立相应风险控制措施
� 小样本研究，不易发现药品安 全性问题
真实世界研究(RWS)：Real World Study（一）
真实世界研究 RWS
VS
标准世界研究 SWS
� 评价疾病疗效与安全性的实际效 � 评价疾病疗效与安全性的内在
益（effectiveness）
� 对ACS及院内及出院后6个月转归事件标准的独立 界定，不依赖于当地医院的解释
� 研究的设计及实施有独立的指导委员会，数据的 收集和分析由专门的数据分析专家完成
� 严格的质量控制及监督机制
GRACE研究的局限性
� 患者的选择没有偏倚，但仅选择了每个国家的部 分医院
� 尽管不同疾病谱的ACS患者均有，但不是随机抽样 � 大约只有85%的患者完成了6个月的随访 � 院内事件的发生可准确记录，出院后6个月的事件
� 我国的创新药物研究一般仅研究至Ⅳ期临床试验 ，但随着药品上市后大规模的使用，其罕见的不 良事件、说明书外用法可能才会被逐渐暴露，对 此我国除了不良反应监测和药物警戒外，仍缺乏 系统有效的研究方法对药品上市后的真实使用情 况进行研究。
开展GPP-RWS的意义
� 药品上市前的1~4期临床试验纳入排除标准严格， 属于标准世界的研究，无法发现药品真实世界中的 实际应用情况（超说明书用药、不良反应、相互作 用、特殊人群用药等）。
� 中国许多地方不具备独立开展此项工作的能力，每年有 200万的新发心肌梗死，冠脉介入包括稳定性心绞痛每年 只有10多万患者，仅有不到1/10的患者进行了介入治疗。 这与卫生部没能扩大准入管理的范围及患者经济情况有关
GRACE结果的思考
� GRACE/GRACE2，那么结果将会 有更好的改善，包括减少死亡率、心肌梗死再发 率、心力衰竭发生率，出血率也会下降。根据循 证医学证据来处理的话，会有更多获益
“注射用丹参多酚酸盐”
研究方案简介
�研究目的：观察真实世界中注射用丹参多酚酸盐 的临床应用情况；进一步评价其在大规模人群中不 良反应的数据，明确使用注射用丹参多酚酸盐的人 群特征，以指导临床合理用药。
�研究设计：采用队列研究的设计方案，以处方注 射用丹参多酚酸盐的住院患者（包括按照住院管理 的急诊留院观察患者）为研究对象，前瞻性集中观 察患者治疗期间的不良反应/事件。样本量：共 30400例。
� 药师主导：为避免医师知情的影响，由药师主 导的临床研究。
“大规模、多中心的临床研究”， 协作共 赢，项目设计、实施与管理以药师为主。
中国科学院 上海药物研究所
上海绿谷制药
北京大学第三医院
北京大学公关卫生学院
国家中医药管理局 科技开发交流中心
为期一年的课题准备工作： 经费申请、可行性研讨、伦理审核、方案修订
标准世界研究 SWS
� 日常治疗方案，用于评价复杂干预 措施，适宜用于多科室、多系统、 多靶点、多适应证分析。
可对超说明书用药、不良反应、相 互作用、合理用药等进行研究，与 真实临床用药情况类似
� 标准化干预方案，评价简单的 干预措施，适宜用于单一科室、 单一系统、单一靶点、单一适 应证疗效与安全性分析。
�北京启动会：2012年4月28日 �湖北启动会：2012年5月5日 �新疆启动会：2012年5月13日 �河北启动会：2012年5月20日 �陕西启动会：2012年5月27日、 �上海启动会：2012年12月28日
研究进度通报——各家医院逐一培训
监察员培训会 1场 参加人数：21人 参加单位培训会 22场 参加人数：182人
� 研究方法：采用整群抽样的方法，记录在患者住院期间使用注射 用丹参多酚酸盐患者的临床实际用药情况和不良反应/不良事 件，通过不良反应关联性评价小组的判断，确定与注射用丹参多 酚酸盐相关的不良反应/不良事件。
研究方案
� 受试人群：医师处方注射用丹参多酚酸盐的住院患者。 � 样 本 量：共30400例。 � 具体目标： • 1、统计注射用丹参多酚酸盐在心内科的不良反应发生率。 • 2、明确注射用丹参多酚酸盐ADR的主要表现、处理和转归。 • 3、研究注射用丹参多酚酸盐不良反应的易发生人群特征和主要
� RWS 提供RCT没有的补充资料 � RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工
具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
真实世界研究的缺陷
� 具有观察性研究不可避免的缺陷 � 混杂与偏倚不能排除，在判断有效性方
面因果关系强度论证不如RCT � 数据收集和处理过程较为繁琐和复杂 � 耗费的人力、物力、财力和时间较多
注射用丹参多酚酸上市后安全性再评价的 真实世界研究——项目特色与意义
� 接轨国际：为“药物警戒/药物流行病学”国际研 究管理规范的引进与建立，开展开创性、探索 性研究。
� 服务创新：为自主创新药物的更合理的使用， 与更深入的研发，提供循证依据。
� 提升水平：为提升医院药学的学科建设与发展 水平，搭建科研平台。
� 原因何在：这种差别是多中心研究结果 与真实世界情况的偏差，还是多中心研 究结果的准确性存在问题
循证医学与医学实际紧密结合 是医学发展的必由之路
� 只有像GRACE研究一样将循证医学的结论与真实 世界的情况相印证、发现差别、分析原因，才能 更有效地支持循征医学结论对医学实践的指导作 用，从而进一步推动临床医学研究的发展
真实世界研究实例
� 根据干预措施的不同通常可采用多种流行病学研 究方法，以观察性研究为主
• 回顾性或前瞻性 • 大型注册登记研究、病例对照研究（包括巢式病
例对照研究等新型流行病学方法）、队列研究等 多种观察性研究方法
真实世界研究实例——GRACE研究
� Global Registry of Acute Coronary Events急性 冠脉事件全球注册试验
� 低危患者---留院观察 � 中、高危患者---尽早行PCI术
GRACE结果的思考---现实世界
� 调查显示，西方国家介入治疗比例并不是很高，中国的介 入调查大部分局限于大型的三级医院，PCI的治疗率高达 80%，远高于欧美国家，所以美国的心血管之父BRAUND WORD说：我们美国制定的指南，美国的执行率只有17%。 这受到很多因素的影响，例如美国的制度或美国的医生是 否晚上一定要加班？这方面做的最好的是以色列，几乎 99%的ST段抬高型心肌梗死患者都进行了急诊介入治疗
研究方案
� 研究目的：观察真实世界中注射用丹参多酚酸盐的临床应用情 况，进一步评价其在大规模人群中不良反应的数据，确保临床用 药安全，以指导临床合理用药。
� 临床中心：北京大学第三医院牵头，全国30家医疗机构参加 � 临床监查单位：中典华北京医药科技中心
� 方案设计：北京大学第三医院
� 及数据统计管理单位：
真实世界研究概述 及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价
北京大学第三医院 2013-6-21
2011年12月7日， 国务院常务会议， 《国家药品安全规 划(2011—2015年)》
2
GPP：药物警戒与流行病学研究规范
GPP，关于用药风险与质量管理： 应该引入中国的国际性管理规范！
什么是真实世界研究？
溶液的种类、药液配制时间、给药时间、给药频率、给药浓度 、给药速度、溶媒、配伍用药、合并用药等。 � ④发生不良事件情况。详细记录其出现的时间、发展过程、处 理措施和转归等，尤其对血液系统及严重的和/或罕见的不良 事件/不良反应。 � ⑤实验室及辅助检查情况。血常规、尿常规、血生化、肝肾功 能等。
患者入院，医生诊疗，应用注 射用丹参多酚酸盐，进入观察 组
GRACE研究先进性及创新性
� 该研究的病例收集工作最早完成于2002年和2003 年，直至2009年，因此能较好地反映当今ACS治 疗现状
� 该研究累计入选了来自30个国家的247家医院连续 收治的102341多例ACS患者，因此它更接近现实 生活，具有较好的代表性和说服力
GRACE研究先进性及创新性
� 通过大样本、多中心的真实世界研究，对该药品的 安全性、有效性、经济性等有更清晰的认识。
� 将具有国际水平的药物警戒与药物流行病学研究、 管理规范，与我国的临床药学研究与自主创新药物 相结合，尽快实现引进、建立与应用。
关于真实世界研究的结论
� RCT应该用于评价有效性（efficacy ），而 RWS用于决定效益（effectiveness ）
效能（efficacy）
� 通过使用宽泛的纳入标准和较少 � 通过使用严格、一致性的纳入
的排除标准，来获得一组无选择
和排除标准，来获得一组同质
偏倚或较少选择偏倚的受试者群。 性很高的受试者。
研究人群可较好的外推，尤其对 于特殊人群的应用
研究人群不亦进行外推
� 研究人员通常是根据患者的实际 病情和意愿选用药物或其他治疗 措施。
� 前瞻性多中心大样本登记注册研究 � 目前参加的30个国家，247家医院，102341名
患者 � 其目的为：总结目前急性冠脉事件的临床诊疗
模式，以提高ACS患者的医疗服务质量
/GRACE/default.aspx
真实世界研究实例——GRACE研究
影响因素。 • 4、研究并总结注射用丹参多酚酸盐的主要用药情况（如用法用
量、配伍禁忌、药物相互作用等）。 • 5、了解该药品药品说明书以外用法的临床应用情况。
主要数据采集内容
（从病历、输液单中获取）：
� ①患者基本人口学资料（姓名采用缩写形式，不包含联系方式 ，性别、年龄、身高、体重、民族等。）
� ②疾病情况。患者入院诊断、合并疾病、主诉等。 � ③给药情况。详细记录使用注射用丹参多酚酸盐的剂量、稀释
2012.4.29 2011.11-2012.4
北京地区项目启动会 摸索性研究+录入界面开发
2011.10-2011.11
牵头单位3次伦理会审核
2011.9-2012.4 2011.4.17
4次方案论证会 GPP项目可行性论证会
2010.11
国家“重大新药创制专项”申报
研究进度通报——全国六大地区启动会
只能随访记录 � 研究反映了治疗实践及预后，但并不能取代随机
试验的结果
GRACE结果对ACS治疗的指导
� GRACE研究项目从1999年开始到现在2009年， 治疗方面已经有了很大变化。最大的变化是抗 血小板药物的使用率增加，比如双联抗血小板 治疗以及抗凝治疗。抗凝治疗从普通肝素转变 为低分子量肝素，抗血小板治疗方面的主要变 化是使用氯吡格雷加阿司匹林，高危患者可使 用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂
� 运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏 倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（ 包括诊断、治疗、预后等）的实际应用情况 进行研究。
� 新的临床研究理念 � 对于药品安全性可从临床实际应用情况的视
角提供确切的证据
真实世界研究(RWS)：Real World Study（二）
真实世界研究 RWS
VS
可能存在混杂因素，结论因果关 系需要进一步确证
� 研究人员通常采用随机分配的 方法，让受试者使用药物或其 他治疗措施。
混杂因素较少，结论因果关系 明确。
药物流行病学研究方法
真实世界研究 (RWS) 队列和病例对照研究 病例报告和病例系列
为什么进行真实世界研究
� 进行真实世界研究利于对产品进行风险控制与管 理，进一步提高药品使用的安全性
� 主要成就： 1）GRACE评分已被欧洲心脏病学学会（ESC）和 欧洲心胸外科协会（EACTS） 联合发布的《非ST 段抬高性急性冠脉综合征(NSTEACS)诊疗指南（ 2011）》作为评价缺血风险的有利工具（ Ⅰ B级 推荐）
2）官方网站统计已经发表的SCI文章1999~2012 共计129篇
/GRACE/default.aspx
� GRACE研究非常真实的反映了临床实践，因为该研 究没有排除很多的患者。除了患者低于18岁不可 能是ACS，或者继发于贫血或外伤的ACS患者之 外，绝大多数ACS患者都能入选
GRACE研究结果思考
� 通过这些真实资料的印证，从另一角度 说明我们已经获得的多中心临床实验结 果，在临床实践中不一定被认可、被执 行
� 大样本研究，易于对药品安全性进 行研究，并建立相应风险控制措施
� 小样本研究，不易发现药品安 全性问题
真实世界研究(RWS)：Real World Study（一）
真实世界研究 RWS
VS
标准世界研究 SWS
� 评价疾病疗效与安全性的实际效 � 评价疾病疗效与安全性的内在
益（effectiveness）
� 对ACS及院内及出院后6个月转归事件标准的独立 界定，不依赖于当地医院的解释
� 研究的设计及实施有独立的指导委员会，数据的 收集和分析由专门的数据分析专家完成
� 严格的质量控制及监督机制
GRACE研究的局限性
� 患者的选择没有偏倚，但仅选择了每个国家的部 分医院
� 尽管不同疾病谱的ACS患者均有，但不是随机抽样 � 大约只有85%的患者完成了6个月的随访 � 院内事件的发生可准确记录，出院后6个月的事件
� 我国的创新药物研究一般仅研究至Ⅳ期临床试验 ，但随着药品上市后大规模的使用，其罕见的不 良事件、说明书外用法可能才会被逐渐暴露，对 此我国除了不良反应监测和药物警戒外，仍缺乏 系统有效的研究方法对药品上市后的真实使用情 况进行研究。
开展GPP-RWS的意义
� 药品上市前的1~4期临床试验纳入排除标准严格， 属于标准世界的研究，无法发现药品真实世界中的 实际应用情况（超说明书用药、不良反应、相互作 用、特殊人群用药等）。
� 中国许多地方不具备独立开展此项工作的能力，每年有 200万的新发心肌梗死，冠脉介入包括稳定性心绞痛每年 只有10多万患者，仅有不到1/10的患者进行了介入治疗。 这与卫生部没能扩大准入管理的范围及患者经济情况有关
GRACE结果的思考
� GRACE/GRACE2，那么结果将会 有更好的改善，包括减少死亡率、心肌梗死再发 率、心力衰竭发生率，出血率也会下降。根据循 证医学证据来处理的话，会有更多获益
“注射用丹参多酚酸盐”
研究方案简介
�研究目的：观察真实世界中注射用丹参多酚酸盐 的临床应用情况；进一步评价其在大规模人群中不 良反应的数据，明确使用注射用丹参多酚酸盐的人 群特征，以指导临床合理用药。
�研究设计：采用队列研究的设计方案，以处方注 射用丹参多酚酸盐的住院患者（包括按照住院管理 的急诊留院观察患者）为研究对象，前瞻性集中观 察患者治疗期间的不良反应/事件。样本量：共 30400例。
� 药师主导：为避免医师知情的影响，由药师主 导的临床研究。
“大规模、多中心的临床研究”， 协作共 赢，项目设计、实施与管理以药师为主。
中国科学院 上海药物研究所
上海绿谷制药
北京大学第三医院
北京大学公关卫生学院
国家中医药管理局 科技开发交流中心
为期一年的课题准备工作： 经费申请、可行性研讨、伦理审核、方案修订
标准世界研究 SWS
� 日常治疗方案，用于评价复杂干预 措施，适宜用于多科室、多系统、 多靶点、多适应证分析。
可对超说明书用药、不良反应、相 互作用、合理用药等进行研究，与 真实临床用药情况类似
� 标准化干预方案，评价简单的 干预措施，适宜用于单一科室、 单一系统、单一靶点、单一适 应证疗效与安全性分析。
�北京启动会：2012年4月28日 �湖北启动会：2012年5月5日 �新疆启动会：2012年5月13日 �河北启动会：2012年5月20日 �陕西启动会：2012年5月27日、 �上海启动会：2012年12月28日
研究进度通报——各家医院逐一培训
监察员培训会 1场 参加人数：21人 参加单位培训会 22场 参加人数：182人
� 研究方法：采用整群抽样的方法，记录在患者住院期间使用注射 用丹参多酚酸盐患者的临床实际用药情况和不良反应/不良事 件，通过不良反应关联性评价小组的判断，确定与注射用丹参多 酚酸盐相关的不良反应/不良事件。
研究方案
� 受试人群：医师处方注射用丹参多酚酸盐的住院患者。 � 样 本 量：共30400例。 � 具体目标： • 1、统计注射用丹参多酚酸盐在心内科的不良反应发生率。 • 2、明确注射用丹参多酚酸盐ADR的主要表现、处理和转归。 • 3、研究注射用丹参多酚酸盐不良反应的易发生人群特征和主要
� RWS 提供RCT没有的补充资料 � RWS 能够作为属于药物流行病学重要的工
具用于决定临床实践中真实的效益、风险 和治疗价值
真实世界研究的缺陷
� 具有观察性研究不可避免的缺陷 � 混杂与偏倚不能排除，在判断有效性方
面因果关系强度论证不如RCT � 数据收集和处理过程较为繁琐和复杂 � 耗费的人力、物力、财力和时间较多
注射用丹参多酚酸上市后安全性再评价的 真实世界研究——项目特色与意义
� 接轨国际：为“药物警戒/药物流行病学”国际研 究管理规范的引进与建立，开展开创性、探索 性研究。
� 服务创新：为自主创新药物的更合理的使用， 与更深入的研发，提供循证依据。
� 提升水平：为提升医院药学的学科建设与发展 水平，搭建科研平台。
� 原因何在：这种差别是多中心研究结果 与真实世界情况的偏差，还是多中心研 究结果的准确性存在问题
循证医学与医学实际紧密结合 是医学发展的必由之路
� 只有像GRACE研究一样将循证医学的结论与真实 世界的情况相印证、发现差别、分析原因，才能 更有效地支持循征医学结论对医学实践的指导作 用，从而进一步推动临床医学研究的发展
真实世界研究实例
� 根据干预措施的不同通常可采用多种流行病学研 究方法，以观察性研究为主
• 回顾性或前瞻性 • 大型注册登记研究、病例对照研究（包括巢式病
例对照研究等新型流行病学方法）、队列研究等 多种观察性研究方法
真实世界研究实例——GRACE研究
� Global Registry of Acute Coronary Events急性 冠脉事件全球注册试验
� 低危患者---留院观察 � 中、高危患者---尽早行PCI术
GRACE结果的思考---现实世界
� 调查显示，西方国家介入治疗比例并不是很高，中国的介 入调查大部分局限于大型的三级医院，PCI的治疗率高达 80%，远高于欧美国家，所以美国的心血管之父BRAUND WORD说：我们美国制定的指南，美国的执行率只有17%。 这受到很多因素的影响，例如美国的制度或美国的医生是 否晚上一定要加班？这方面做的最好的是以色列，几乎 99%的ST段抬高型心肌梗死患者都进行了急诊介入治疗
研究方案
� 研究目的：观察真实世界中注射用丹参多酚酸盐的临床应用情 况，进一步评价其在大规模人群中不良反应的数据，确保临床用 药安全，以指导临床合理用药。
� 临床中心：北京大学第三医院牵头，全国30家医疗机构参加 � 临床监查单位：中典华北京医药科技中心
� 方案设计：北京大学第三医院
� 及数据统计管理单位：
真实世界研究概述 及注射用丹参多酚酸盐上市后再评价
北京大学第三医院 2013-6-21
2011年12月7日， 国务院常务会议， 《国家药品安全规 划(2011—2015年)》
2
GPP：药物警戒与流行病学研究规范
GPP，关于用药风险与质量管理： 应该引入中国的国际性管理规范！
什么是真实世界研究？
溶液的种类、药液配制时间、给药时间、给药频率、给药浓度 、给药速度、溶媒、配伍用药、合并用药等。 � ④发生不良事件情况。详细记录其出现的时间、发展过程、处 理措施和转归等，尤其对血液系统及严重的和/或罕见的不良 事件/不良反应。 � ⑤实验室及辅助检查情况。血常规、尿常规、血生化、肝肾功 能等。
患者入院，医生诊疗，应用注 射用丹参多酚酸盐，进入观察 组
GRACE研究先进性及创新性
� 该研究的病例收集工作最早完成于2002年和2003 年，直至2009年，因此能较好地反映当今ACS治 疗现状
� 该研究累计入选了来自30个国家的247家医院连续 收治的102341多例ACS患者，因此它更接近现实 生活，具有较好的代表性和说服力
GRACE研究先进性及创新性
� 通过大样本、多中心的真实世界研究，对该药品的 安全性、有效性、经济性等有更清晰的认识。
� 将具有国际水平的药物警戒与药物流行病学研究、 管理规范，与我国的临床药学研究与自主创新药物 相结合，尽快实现引进、建立与应用。
关于真实世界研究的结论
� RCT应该用于评价有效性（efficacy ），而 RWS用于决定效益（effectiveness ）
效能（efficacy）
� 通过使用宽泛的纳入标准和较少 � 通过使用严格、一致性的纳入
的排除标准，来获得一组无选择
和排除标准，来获得一组同质
偏倚或较少选择偏倚的受试者群。 性很高的受试者。
研究人群可较好的外推，尤其对 于特殊人群的应用
研究人群不亦进行外推
� 研究人员通常是根据患者的实际 病情和意愿选用药物或其他治疗 措施。
� 前瞻性多中心大样本登记注册研究 � 目前参加的30个国家，247家医院，102341名
患者 � 其目的为：总结目前急性冠脉事件的临床诊疗
模式，以提高ACS患者的医疗服务质量
/GRACE/default.aspx
真实世界研究实例——GRACE研究
影响因素。 • 4、研究并总结注射用丹参多酚酸盐的主要用药情况（如用法用
量、配伍禁忌、药物相互作用等）。 • 5、了解该药品药品说明书以外用法的临床应用情况。
主要数据采集内容
（从病历、输液单中获取）：
� ①患者基本人口学资料（姓名采用缩写形式，不包含联系方式 ，性别、年龄、身高、体重、民族等。）
� ②疾病情况。患者入院诊断、合并疾病、主诉等。 � ③给药情况。详细记录使用注射用丹参多酚酸盐的剂量、稀释
2012.4.29 2011.11-2012.4
北京地区项目启动会 摸索性研究+录入界面开发
2011.10-2011.11
牵头单位3次伦理会审核
2011.9-2012.4 2011.4.17
4次方案论证会 GPP项目可行性论证会
2010.11
国家“重大新药创制专项”申报
研究进度通报——全国六大地区启动会
只能随访记录 � 研究反映了治疗实践及预后，但并不能取代随机
试验的结果
GRACE结果对ACS治疗的指导
� GRACE研究项目从1999年开始到现在2009年， 治疗方面已经有了很大变化。最大的变化是抗 血小板药物的使用率增加，比如双联抗血小板 治疗以及抗凝治疗。抗凝治疗从普通肝素转变 为低分子量肝素，抗血小板治疗方面的主要变 化是使用氯吡格雷加阿司匹林，高危患者可使 用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂
� 运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏 倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（ 包括诊断、治疗、预后等）的实际应用情况 进行研究。
� 新的临床研究理念 � 对于药品安全性可从临床实际应用情况的视
角提供确切的证据
真实世界研究(RWS)：Real World Study（二）
真实世界研究 RWS
VS
可能存在混杂因素，结论因果关 系需要进一步确证
� 研究人员通常采用随机分配的 方法，让受试者使用药物或其 他治疗措施。
混杂因素较少，结论因果关系 明确。
药物流行病学研究方法
真实世界研究 (RWS) 队列和病例对照研究 病例报告和病例系列
为什么进行真实世界研究
� 进行真实世界研究利于对产品进行风险控制与管 理，进一步提高药品使用的安全性
� 主要成就： 1）GRACE评分已被欧洲心脏病学学会（ESC）和 欧洲心胸外科协会（EACTS） 联合发布的《非ST 段抬高性急性冠脉综合征(NSTEACS)诊疗指南（ 2011）》作为评价缺血风险的有利工具（ Ⅰ B级 推荐）
2）官方网站统计已经发表的SCI文章1999~2012 共计129篇
/GRACE/default.aspx
� GRACE研究非常真实的反映了临床实践，因为该研 究没有排除很多的患者。除了患者低于18岁不可 能是ACS，或者继发于贫血或外伤的ACS患者之 外，绝大多数ACS患者都能入选
GRACE研究结果思考
� 通过这些真实资料的印证，从另一角度 说明我们已经获得的多中心临床实验结 果，在临床实践中不一定被认可、被执 行