细胞毒理学

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法医毒理学(Forensic Toxicology) 研究化学物对人和动物有害效应的法医学 问题，主要确定死亡原因，明确尸检结果。
临床毒理学(Clinical Toxicology) 研究由毒物或药物引起的疾病。
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环境毒理学(Environmental Toxicology)
研究环境中化学污染物对生物体的影 响。更多的是致力于研究外源化学物对 鱼、鸟以及陆栖动物的影响。
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毒理学(toxicology)
toxic----拉丁语toxious(1655) 古希腊词toxikon(毒物)
toxon(弓箭) logy ----古希腊词logos(描写)
毒理学是描述毒物的学科，也有人译为毒物学
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毒芹
毒芹素(Cicutoxin)
木薯
木薯中含有木薯配糖体 遇水在其特殊 酶的作用下，水解出氢氰酸

生态毒理学（ecotoxicology）
生态系统中毒物对群体动态的影响。
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第二节 毒理学简史
可能与人类历史一样悠久

一、古代与中世纪毒理学 二、启蒙时代毒理学 三、现代毒理学
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一、古代与中世纪毒理学




毒理学一词源于希腊文字“toxikon‖ 公元前2735年，神农编辑完成了40卷“本草” 典籍 公元前2650年，黄帝撰写了《内经》 古埃及、古希腊及古罗马等有关文献中都有关 于有毒植物和矿物的描述，积累了关于有毒物 质及中毒的知识。
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肉毒毒素作用机制
当有神经肉毒素时
轻链水解特异 SNARE蛋白
B,D,F,G型 轻链 重链 A,C,E 型 C 型 膜没有 融合 SNARE 复合 体不能形成 肉毒毒素以胞饮 方式进入
识别
肉毒毒素
神经递质 不能释放
肌肉细胞 肌肉纤维瘫痪
尚有其它作用机理 – 如疼痛
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肉毒毒素作用机制
1.识别
2.内吞
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肉毒素结构
BoNT 150 KD
COOH
NH2
参与中和及 阻断神经传 导物质的释 放 HC 重链 100 KD
S-S LC 轻链 50 KD
以锌肽链内切 酶实施毒效
NH2
S S
前体毒素(Progenitor toxin), 900 KD ，复合体 BoNT (Botulinum neurotoxins),神经毒素（150KD) HA (Haemagglutinin) ,血凝素 NTNH( non-toxic non-haemagglutinins), 非血凝素蛋白
绪论 毒理学基本概念 外源化学物在体内的生物转运与转化 毒性机制 外源化学物毒性作用的影响因素 化学毒物的一般毒性作用 外源化学物致突变作用 外源化学物致癌作用 发育毒性与致畸作用 管理毒理学
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细胞毒理学



细胞毒理学方法基础 细胞毒理学生物学基础 细胞毒理学生化学基础 细胞毒理学化学基础 细胞毒理学遗传学基础 细胞毒理学免疫学基础 细胞毒理学血细胞基础 细胞毒理学肿瘤细胞学基础 环境因子致细胞恶性转化 肿瘤细胞逆转 细胞毒理学基本实验方法
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人类基因组计划（HGP） 环境基因组计划（EGP）
毒理基因组学（toxicogenomics）


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管理毒理学(regulatory toxiicology)
根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学 决策，协助政府部门制定卫生标准、相关法规条 例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、 食品等进入市场足够安全，达到保护人民群众身 心健康的目的。
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毒性： 它的毒性十分大，是氰化物的130倍、砒霜的 900倍，有“世纪之毒”之称。
国际癌症研究中心已将其列为人类一级致癌物。


事件：2011年01月，德国多家农场传出动物饲料遭二 恶英污染的事件，导致德国当局关闭了将近5000家农 场，销毁约10万颗鸡蛋，这次污染事件发生在德国的 下萨克森邦，被发现当作饲料添加物的脂肪部分遭到 二恶英污染，对饲料厂样品进行的检测结果显示，其 二恶英含量超过标准77倍多。
西安降生的这只小猪有两张嘴和3只眼
这条双头蛇已经7岁半。它与其他 双头动物不同，它的两张嘴连接的 是同一个胃。通常，双头蛇的存活 期不会超过几个月。而动物学专家 估计，这条蛇还能再活10年至15年。
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四、毒理学的分支领域

卫生毒理学(health toxicology)
是利用毒理学的概念和方法，从预防医学角 度，研究人类生活和生产活动中可能接触到的外 来化合物对机体的生物学作用，特别是损害作用， 亦即毒性作用及其机理的科学。卫生毒理学属于 预防医学的范畴，也是毒理学的一个分支学科。 包括环境毒理学、工业毒理学、食品毒理学、农 药毒理学、放射毒理学等。
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二、毒理学的目的

任何一种化学物质在一定条件下都可能是对机 体有害的，毒理学的目的就在于研究外源化学
物质的毒性和产生毒性作用的条件，阐明剂量
一效应(反应)关系，为制订卫生标准及防治措
施提供理论依据。
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毒理学的两 个基本功能
检测理化因素产生有 害作用的性质 (危害性鉴定功能) 评价在特殊暴露条件 下出现毒性的可能性 (危险度评价功能)

采用实验动物进行适当的毒性试验，获得用于
评价人群和环境特定化学物暴露的危险度信息。

为化学物的毒作用机制提供重要线索，通过形成
假设为发展机制毒理学作出贡献,也是管理毒理学
工作者进行危险度评价的关键内容。
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二恶英

结构：二恶英(Dioxin)全称分别是多氯二苯并二恶英 polychlorinated dibenzo-p-dioxin（简称PCDDs）和 多氯二苯并呋喃 polychlorinated dibenzofuran（简 称PCDFs），有210种异构体。 来源：环保专家称，“二恶英”，常以微小的颗粒存 在于大气、土壤和水中，主要的污染源是化工冶金工 业、垃圾焚烧、造纸以及生产杀虫剂等产业。日常生 活所用的胶袋，PVC（聚氯乙烯）软胶等物都含有氯， 燃烧这些物品时便会释放出二恶英，悬浮于空气中。
细胞毒理学
主讲人：王亚男
Tel：13982032367 Email：yanan.w◎163.com
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主要内容

毒理学基础 细胞毒理学

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EB Wilson (1925): ―每一个生物科学的关键都必须在细胞中 寻找。” 细胞是有机体生命活动的基本单位。
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毒理学基础



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三、毒理学研究的三个主要研究领域
描述毒理学 (descriptive toxicology) 机制毒理学 (mechanistic toxicology) 管理毒理学 (regulatory toxicology)

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1.描述毒理学(descriptive toxicology)
COOH
与靶位受体 结合，促轻 链内转
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肉毒毒素作用机制
神经肌肉接头
神经末梢 突触囊泡
正常神经递质释放过程
SNARE 蛋白 形成复合体
肌肉细胞
突触囊泡蛋白 SNARE 蛋白 突触相关蛋白
突触融合蛋白
囊泡和终板 膜融合
突触融合 复合体
神经终点
突触间隙 乙酰胆碱
乙酰胆碱受体
神经递质释放
肌肉细胞
肌肉纤维收缩
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肉毒毒素
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肉毒杆菌中毒症状



是一种罕见而严重的疾病，由肉毒杆菌 产生的毒素引起，可导致患者麻痹。 此疾病的典型症状包括复视、视力模糊、 眼睑下垂、言语不清、吞咽困难、口腔 干燥和肌肉无力。 婴儿患者表现为昏睡、吮乳差、便秘、 哭声无力以及肌张力减退。
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肉毒毒素结构



―前体毒素（progenitortoxin）” 神经毒素150kDa的蛋白，蛋白分解酶可 分解为两个链，重链（100kDa负责识别)和轻 链（50kDa活性链锌肽链内切酶） 血凝素 非血凝素 对维持毒素三维结构及稳定性起着重要作 用。
突触相关膜蛋白
3任何类型毒 素的最终效应 阻止了SNARE 复合物形成
从而抑制 了乙酰胆 碱以囊泡 为单位的 “倾囊” 式突触间 隙释放， 即所谓量 子式释放 致使肌肉 失神经支 配临床则表现为
肌肉弛缓性瘫， 30
注射肉毒毒素前
注射肉毒毒素后
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国产批准使用的兰州衡力肉毒毒素
全球最大的肉毒毒素生产商 公司葛兰素史克公司的保妥 适
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痛痛病
概念
(补充)
发生在日本富山县神通川流域的一种含镉废水污 染农田而引起的公害病,患者全身疼痛,日夜呼叫,故名 痛痛病。
发病主要机制
肾脏肾小管上皮细胞镉中毒后 ,其重吸收功 能受损,钙离子等经尿液排泄过多,造成血钙低下, 反馈性引起骨钙释放过多,导致骨质疏松,引发骨 骼持续性、针刺样疼痛。
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二、启蒙时代毒理学

帕拉塞尔苏斯Paracelsus
16世纪瑞士医生（矿物学家和 植物学家） (1493—1541)
注意到了物质毒作用的剂量依 赖性，奠定了毒理学的基础。 被誉为弗洛伊德学说的先驱、 化学解剖学家、药物化学创始 人和现代化学疗法的教父
45Baidu Nhomakorabea


他一生阐述了许多革命性的观点，成为现代毒理学、 药理学和治疗学中的重要组成部分。
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外源化学物(xenobiotics)
是在人类生活的外界环境中 存在、可能与机体接触并进入机体， 在体内呈现一定的生物学作用的一些 化学物质，又称为“外源生物活性物质”。

内源化学物
是指机体内原已存在的和代谢过程中所形成的产物或 中间产物。 毒理学研究外源化学物对机体的有害作用，而不是有 益作用(如营养作用、治疗作用等)。
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第一章 绪论

第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
毒理学概述 毒理学简史 毒理学的研究方法 毒理学展望 细胞毒理学
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第一节 毒理学概述

一、毒理学(toxicology)
是研究化学、物理和生物因素对机体的损 害作用、生物学机制（biologic mechanisms）、危险度评价（risk assessment）和危险度管理（risk management）的科学。
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· 我国汞污染情况
自60年代以来，松花江受上游吉林化工厂所 排的含汞废水的影响，其水质、底泥和江中鱼贝 类均受到了甲基汞的污染，松花江上游肇源江段 水中甲基汞为本底值的30~70倍，鱼汞值如用WHO 的标准0.4mg/kg评价，松花江则有53.6%，松花江 （黑龙江省境内）有24%的鱼汞值（1977年）超过 上述标准。渔民及沿岸居民体内也出现汞蓄积。
1.实验对于检测化学物的反应是重要的；
2.必须区分化学物的治疗和毒作用特征； 3.这些特征有时并非总是除了剂量外就不可区分的； 4.可以确定化学物的特异性程度及其治疗作用和毒 作用的程度。
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Paracelsus a Swiss physician, alchemist, and mystic, whose real name was Theophrastus Bombastus, born at Einsiedeln, in Schwyz; was a violent revolutionary in the medical art, and provoked much hostility, so that he was driven to lead a wandering and unsettled life; notwithstanding, he contributed not a little, by his knowledge and practice, to inaugurate a more scientific study of nature than till his time prevailed (1493-1541). 资料出处：Nuttal百科全书
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• 相关事件


1999年3月，比利时“毒鸡事件” 。 2004年12月，乌克兰前总统尤先科二恶英中毒。 2008年12月 ，葡萄牙在从爱尔兰进口的30吨猪肉 中检测出二恶英。 2011年01月，德国农场动物饲料二恶英污染事件 。 导致德国当局关闭了将近5000家农场，销毁约10万 颗鸡蛋，这次污染事件发生在德国的下萨克森邦， 被发现当作饲料添加物的脂肪部分遭到二恶英污染， 对饲料厂样品进行的检测结果显示，其二恶英含量 超过标准77倍多。

越战“脱叶剂（橙剂）”遗毒 。
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机制毒理学(mechanistic toxiicology)
研究重点是化学物对生物体产生毒作用的细胞、生化 和分子机制。 机制毒理学资料的主要有以下四个方面的用处: 1. 证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用 （癌症、出生缺陷等）。 2. 验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应。 (人造甜味剂糖精） 3. 设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和 临床疾病。（反应停） 4. 进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物 化学的了解。（神经毒素与神经系统的研究）