第5章 药物对心血管系统的毒性

1．抗心律失常药
常见为有负性肌力作用的抗心律失常药物： 如普罗帕酮、丙吡胺、胺碘酮等
抗心律失常药引起的心力衰竭发生率相对较 低，多发生在原有心脏病的患者。
2．强心药 洋地黄类中毒时，可诱发或加重心衰,这与
其诱导心律失常、增强交感活性有重要关 系。
3．抗高血压药 常与长期用药后突然停药，高血压反跳升高有关。长
药源性心律失常是指药物非治疗目的引 起的心律失常，或导致原有的心律失常 加重。
药源性心律失常的类型多种多样，如持 续或非持续性室速、扭转型室速(TDP)、 心室扑动或心室颤动、室性早搏和室上 性心律失常及传导阻滞等。
心律失常主要由冲动传导异常和冲动起源异常 引起，前者包括单向、双向传导阻滞，后者包 括自律性增高和触发活动(早后或迟后除极)， 某些药物尤其是抗心律失常药亦能引起上述机 制从而导致心律失常。
锂离子可抑制心肌去极化，长期使用锂盐治疗 的精神病人，偶尔出现右心衰竭，患者早期常 出现各种可逆性心律失常；
三环类抗抑郁药可阻止单胺类递质的摄取，使 心肌去甲肾上腺素浓度升高；并有奎尼丁样的 心肌直接抑制作用。可影响心率、心律及心肌 收缩力，治疗剂量即可使原有心衰加剧。
6．抗肿瘤药 多柔比星、柔红霉素、氟尿嘧啶、环磷酰胺、三
第五章 药物对心血管系统的毒性作用
第一节 心血管的损伤形态学和生 理功能基础
一、形态学基础 心肌细胞分类：
1. 普通心肌细胞：兴奋性、传导性、收缩性 2. 自律细胞：兴奋性、传导性、自律性
窦Leabharlann Baidu结、房室束、房室结、 普肯耶纤维
心脏毒性的常见靶 点：
➢ 心肌的能量利用 ➢ 离子通道 ➢ 细胞内钙的转运
药源性心力衰竭近年来随着各类新的化学药品 的不断问世，罹患者与日俱增，已成为严重威 胁人类健康的疾病之一。
药源性心力衰竭主要原因：
➢ 抑制心肌收缩力 ➢ 诱发心律失常，使心脏泵血功能发生障碍而诱
发 ➢ 其它：
➢ 心肌细胞直接毒性作用，引起心肌细胞变性、坏死 ➢ 诱发心肌缺血。 ➢ 诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎
Ca2+的转运是心脏 毒性的常见靶点。
心肌细胞Ca2+池容 量小，对细胞外 Ca2+的依赖性高。 药物或毒性对Ca2+ 转运的影响易导致 心脏毒性
二、生理功能基础
心血管系统由心脏、动脉、毛细血管及静脉组 成。通过血液循环不断将氧气、营养物质和激 素等运送到全身各组织器官，并将器官、组织 所产生的二氧化碳、其它代谢产物带到排泄器 官排出体外，以保证机体物质代谢和生物功能 的正常进行。
儿茶酚胺水平及加压反应有关。
4．皮质激素类 大剂量给皮质激素类药引起猝死，推测与严重心
律失常有关。皮质激素冲击治疗期间47％病人出 现心悸、室性早搏。动物实验证实，地塞米松所 致的心律失常与引起儿茶酚胺释放有关。
病等
一、药源性心力衰竭
药物直接或间接作用于心脏，引起心肌收缩力 减弱、前后负荷增加、组织对供血的需要增加 等，导致心功能失代偿、心排出量减少、外周 组织灌注不足，无法满足机体组织代谢需要而 产生的综合征，称为药源性心力衰竭(druginduced heart failure，DIHF)。
临床特点：发病急骤，进展较快，死亡率高。
期应用哌唑嗪后突然撤药，可显现原有心衰而致病情 恶化。
4．拟交感药 肾上腺素、去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、
间羟胺等大剂量或长期应用时，可致心肌灶状坏死、 炎性渗出甚至心包脏层出血，从而导致急性左心衰竭。
5．抗精神失常药物
氯丙嗪对心脏有直接的抑制作用，可阻断1受 体等复杂的影响。长期应用氯丙嗪可出现心电 图异常、脉搏加快、血压下降，严重者可因心 衰致死；
1、抗心律失常药
为最常见的诱发心律失常的药物
I类抗心律失常药在使用过程中均可引起或加重心律失 常：Ic>Ia>Ib
Ia类药物：奎尼丁治疗期间有0.5％～9％病人出现昏 厥，普鲁卡因胺致心律失常作用比奎尼丁少见。丙吡 胺导致致命性心律失常的发生率为1％一6％。
Ib类药物：利多卡因、苯妥因钠、美西律致心律失常 发生率较低(1％)
尖杉碱等可引起心肌细胞出现水肿、线粒体变性 和细胞核固缩、心肌细胞凋亡、细胞数目减少， 使心肌收缩力受到抑制而导致心衰。
二、药源性心律失常
1995～2000年国内公开报道的646例药源性 心血管疾病的病例的统计分析： 诱发心律失常的药物涉及155种，其中心血管 系统药最多，占37.2%。 以普罗帕酮引起的最多，为75例，致死病例 35例（5.4%）。
Ⅱ类、Ⅲ类较少引起心律失常
Ic类药物：氟卡尼、恩卡尼、普罗帕酮和乙 吗噻嗪抗心律失常作用极强，但容易致心律 失常。
恩卡尼治疗治疗室上性心动过速心律失常发生率 高达1l％，其中有28％为致命性室扑或室颤。
氟卡尼治疗持续性室速时心律失常发生率6.6％。
普罗帕酮和乙吗噻嗪急性给药致心律失常发生率 分别为8％和11％。
服用抗血吸虫病锑剂病人会出现ST段 及T波变化，亦可发生室上性心律失 常与室性心律失常。
口服头孢拉定容易引起室性早搏，其 注射液容易引起复杂性多型心律失常， 发病原因不明。
3．抗抑郁药 三环类抗抑郁药引起Q-T间期延长和扭转型室速
的报道较多见。 单胺氧化酶抑制剂诱发室性早搏多见。与其升高
心血管系统产生损伤，器官和组织将失去氧及 营养供应，新陈代谢不能正常进行，造成生命 正常活动不能进行。
短时间药物心血管的毒性作用：
大多可逆：心肌酶谱变化、心律失常等
长时间药物心血管的毒性作用：
出现代偿性变化：如心肌肥厚
第二节、药物对心血管损伤的类型
药源性心力衰竭 药源性心律失常 药源性高血压 药源性低血压 其他：药源性心肌炎、心肌缺血、血栓病、瓣膜
2．抗病原体药
抗病毒药金刚烷胺过量可致扭转型室速， 该药能抑制突触前儿茶酚胺再摄取。
红霉素可引起长Q-T间期综合征和扭转型 室速，静脉点滴红霉素对心肌收缩力有直 接抑制作用，动物实验发现可导致低血钾， 并有Ia类药物延长动作电位时程及降低 Vmax效应。
复方磺胺甲恶唑、氯喹也能导致多型室速 和扭转型室速，机制尚不明了，可能与特 异质反应有关。